中藥抗癲癇實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

癲癇（ep）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，抗癲癇藥物目前可以控制大約80%的癲癇發(fā)作，但20%的癲癇和抗癲癇藥物沒(méi)有得到有效控制。而中藥以其獨(dú)特的作用方式和穩(wěn)定的療效正越來(lái)越受到世人矚目。但中藥要真正走向世界,則需用現(xiàn)代提取工藝找出其有效成分,研究其藥理作用與成分之間的關(guān)系,并進(jìn)一步用現(xiàn)代藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法來(lái)加以證明,從而為歷史悠久的中醫(yī)中藥治療提供有力的證據(jù)。本文收集了近年來(lái)中藥單藥抗癇作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展并作一介紹,以供同道參考。1石材料roicacid,vpa對(duì)癲癇大鼠發(fā)作的影響中藥石菖蒲是天南星科多年生草本植物石菖蒲(Acorustatrinowiischott.)的干燥根莖?，F(xiàn)代藥理表明,石菖蒲的主要有效成分為a-細(xì)辛醚,它具有較強(qiáng)的抗電驚厥作用及中樞鎮(zhèn)靜作用。石菖蒲萃取揮發(fā)油為其有效提取物,陳俐等發(fā)現(xiàn),石菖蒲水煎劑10g/kg可顯著降低戊四唑(pentylenetetrazol,PTZ)和最大電休克(maximalelectroshock,MES)急性模型的驚厥發(fā)作率(P<0.01),與丙戊酸鈉(valproicacid,VPA)比較無(wú)顯著性差異,并降低PTZ慢性點(diǎn)燃大鼠的發(fā)作級(jí)別(P<0.01),說(shuō)明石菖蒲水溶性部分(即水煎劑)具有顯著的抗癲癇作用。其發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油50mg/kg,可顯著延長(zhǎng)PTZ急性驚厥潛伏期及降低MES驚厥發(fā)作率,同時(shí)降低PTZ慢性點(diǎn)燃大鼠的發(fā)作級(jí)別。認(rèn)為石菖蒲萃取揮發(fā)油具有良好的抗癲癇作用。在以后的研究中又發(fā)現(xiàn),經(jīng)石菖蒲揮發(fā)油腹腔注射后的海人酸(kainicacid,KA)大鼠癲癇模型海馬的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)含量明顯升高,谷氨酸(glutamicacid,Glu)顯著降低(P<0.05)。從而證明石菖蒲揮發(fā)油可以維持腦內(nèi)興奮性與抑制性氨基酸之間的平衡關(guān)系,減少因外來(lái)因素造成二者的失衡,從而抑制癲癇的發(fā)作。2抗驚厥作用研究柴胡為傘形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)BupleurumchinensisDC.和狹葉柴胡(南柴胡)ScorzonerifoliumWilld.的根或全草。柴胡常被用于抗癲癇方劑,實(shí)驗(yàn)研究也觀察到柴胡注射液有抗驚厥作用。柴胡的有效成分包括皂甙、甾醇、揮發(fā)油、多糖等。劉燕等發(fā)現(xiàn),柴胡揮發(fā)油與柴胡皂甙合理配伍后有較強(qiáng)的抗驚厥作用,并進(jìn)一步探討了柴胡3種萃取物的抗驚厥作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),柴胡皂甙部分、揮發(fā)油部分均對(duì)MES模型有明顯拮抗作用,水溶性部分則有效對(duì)抗PTZ驚厥模型。并得出柴胡皂甙部分、揮發(fā)油部分可能有抗癲癇的強(qiáng)直陣攣發(fā)作作用,水溶性部分可能對(duì)失神發(fā)作起拮抗作用的結(jié)論。黃運(yùn)生研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂甙對(duì)癲癇大鼠腦電圖及癇性發(fā)作有明顯改善作用,并分析出柴胡皂甙可非競(jìng)爭(zhēng)性地與Na+、K+-ATP酶結(jié)合而抑制Na+、K+-ATP酶活性的作用,可能正是由于其具有這種調(diào)節(jié)離子通道的功能,從而達(dá)到治療癲癇這種“離子通道病”的目的。3tmp對(duì)癲癇大鼠海馬內(nèi)神經(jīng)元c-fos的影響川芎為傘形科多年生草本植物川芎(LigusticumchuanxiongHort.)的根莖。川芎嗪為川芎的有效成分之一,化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)。目前有研究提示,川芎嗪能保護(hù)急性腦出血組織內(nèi)的Nat-Kt-ATP酶活動(dòng),改善腦循環(huán)障礙,對(duì)神經(jīng)元和線粒體有保護(hù)作用,并對(duì)心、腎、肝等多種組織缺血損傷具有保護(hù)作用。朱曉琴等發(fā)現(xiàn),TMP能使青霉素致癇后大腦皮層神經(jīng)元尼氏小體平均光密度顯著升高,并推測(cè)TMP可能是通過(guò)使尼氏體結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常影響GABA這種遞質(zhì)的合成而起到抗癇作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TMP能夠?qū)Πd癇大鼠海馬內(nèi)環(huán)核苷酸(cyclicamp,cAMP、cyclicguanylicacid,cGMP)含量有一定調(diào)節(jié)作用,可使cGMP含量明顯下降,而cAMP含量進(jìn)一步增加,從而抑制大鼠癲癇放電。其還研究了TMP對(duì)青霉素致癇大鼠神經(jīng)元內(nèi)即刻早期基因c-fos表達(dá)的影響,認(rèn)為TMP能阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道,抑制鈣離子內(nèi)流,從而抑制大腦皮層外顆粒層及外錐體細(xì)胞層神經(jīng)元胞核內(nèi)c-fos表達(dá)。雷水生發(fā)現(xiàn),川芎嗪可使大鼠癲癇放電頻率減慢,并且隨著頻率的減慢,大腦皮層神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)形態(tài)也恢復(fù)正常。劉廣益采用川芎嗪治癲癇病發(fā)作60min后的大鼠,連續(xù)3d后,治療組大鼠弓狀核神經(jīng)元各種細(xì)胞和分泌顆粒在形態(tài)結(jié)構(gòu)和形態(tài)定量資料顯示與對(duì)照組沒(méi)有明顯差異,提示川芎嗪具有減輕急性癲癇腦損傷的作用。4微生態(tài)抑制劑和使用海馬固定劑對(duì)癲癇大鼠海馬mrna表達(dá)的影響全蝎為鉗蝎科動(dòng)物東亞鉗蝎(ButhusmartensiiKarsch)的干燥蟲體,可熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛。已證明,全蝎蝎毒是抗癲癇的主要有效部位,從中提純的抗癲癇肽作用更強(qiáng)。有人證實(shí),全蝎有明顯降低海馬神經(jīng)元興奮性及抗癲癇發(fā)作敏感性形成的作用,并提示這很可能與其抑制海馬腦啡肽原(proenkephalin,PENK)mRNA表達(dá)增加有關(guān)。有研究表明,蝎毒粗提液可明顯抑制動(dòng)物癲癇敏感性的形成,同時(shí)可防止海馬硬化的形成。趙杰等認(rèn)為,微生態(tài)調(diào)節(jié)劑和蝎毒粗提液均可明顯抑制動(dòng)物癲癇敏感性和防止海馬硬化的形成。姜春玲研究發(fā)現(xiàn),蝎毒能選擇性地增加癲癇敏感大鼠海馬門區(qū)強(qiáng)啡肽原(prodynorphin,PDYN)mRNA、海馬內(nèi)膽囊收縮素原(cholecystokinin,CCK)mRNA表達(dá)。后來(lái)研究提示,蝎毒可通過(guò)下調(diào)腦內(nèi)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,抑制GFAP的表達(dá),防止膠質(zhì)化的形成,但其確切的作用途徑還有待進(jìn)一步研究。周華等提示,蝎毒素對(duì)癲癇發(fā)作時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞同步放電,及放電的傳播有較強(qiáng)的抑制作用。5增加了小鼠睡眠時(shí)間,提高了睡眠質(zhì)量丹參為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根及根莖,有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩作用,含有丹參酮、異丹參酮、隱丹參酮、原兒茶醛、原兒茶酸、丹參素、維生素E等。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給小鼠腹腔注射丹參液后可使小鼠的自發(fā)性活動(dòng)力減少,延長(zhǎng)小鼠注射藥物后睡眠時(shí)間,并提高缺氧環(huán)境下的生存期,說(shuō)明丹參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用。尚偉等發(fā)現(xiàn),應(yīng)用丹參治療后,大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)的熱休克蛋白(heat-shockprotein,HSP)70免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元較對(duì)照組明顯增多,陽(yáng)性強(qiáng)度亦增強(qiáng),同時(shí)同一區(qū)域內(nèi)異常神經(jīng)元的數(shù)目明顯減少,提示丹參可能通過(guò)增加HSP70合成發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。6抗驚治理作用牡丹皮為毛茛科植物牡丹(PaeoniasuffruticosaAndr.)的根皮,具有清熱涼血、活血散瘀的作用?，F(xiàn)代藥理研究證明,其具有解熱鎮(zhèn)痛、降溫、抗炎免疫、抑制血小板聚集、保護(hù)紅細(xì)胞膜等廣泛藥理作用。有報(bào)道丹皮酚、丹皮總甙、白芍總甙均有抗驚厥作用。王瑜等觀察發(fā)現(xiàn),丹皮總甙(totalglucosideofmoutancorter,TGM)呈劑量依賴性對(duì)抗小鼠MES及戊四唑、士的寧、氨基脲所致小鼠化學(xué)性驚厥,并可增強(qiáng)苯巴比妥抗驚厥作用。又研究牡丹皮流浸膏(Extractofmontoncortex,EMC)對(duì)癲癇模型均有對(duì)抗作用,可對(duì)抗谷氨酸脫羧酶抑制劑氨基脲的致驚作用,并提示EMC可能影響腦內(nèi)GABA代謝。7治癲癇藥物以養(yǎng)腦屏障洋金花原名“曼陀羅花”,為茄科植物白曼陀羅(datarametelL,DL)的干燥花。DL各部分都含生物堿,但以花中含量為最高達(dá)0.4%。生物堿以M-膽堿受體阻斷劑-東莨菪堿為主,莨菪堿次之。其花入藥,具有定喘、祛風(fēng)、麻醉止痛之功效。因其屬有毒中草藥,既往對(duì)其熄風(fēng)止痙作用研究很少。現(xiàn)已證實(shí),東莨菪堿易通過(guò)血腦屏障,其對(duì)中樞有顯著的鎮(zhèn)靜作用,大劑量可以用于催眠,同時(shí)還有興奮呼吸中樞、解除支氣管平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、解除小血管痙攣、改善微循環(huán)等作用,故可改善腦組織局部缺血、缺氧狀態(tài),這些作用是其他抗癲癇藥物所不具備的。牛爭(zhēng)平等觀察洋金花原藥對(duì)電刺激大鼠皮層驚厥閾值的影響,發(fā)現(xiàn)洋金花可能通過(guò)其所含生物堿-東莨菪堿的M-膽堿能受體阻斷作用來(lái)發(fā)揮抗驚厥作用,其抗驚厥作用弱于卡馬西平,但峰值持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),這為中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇提供了一個(gè)新的方法。8青少植物對(duì)青年參抗癇作用的影響青陽(yáng)參為蘿摩科多年生藤本植物青陽(yáng)參的根。陳陽(yáng)美等提出青陽(yáng)參具有明顯的抗癇作用,且有作用持久、無(wú)鎮(zhèn)靜作用、副作用少并與其他抗驚厥藥聯(lián)用無(wú)明顯不良反應(yīng)的特點(diǎn),青陽(yáng)參抗癇作用的主要成分是青陽(yáng)參甙甲和乙。其發(fā)現(xiàn),青陽(yáng)參使點(diǎn)燃癲癇鼠皮層與海馬的即刻早期基因c-fos、c-jun表達(dá)減弱,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少,其抗癇機(jī)制可能與此有關(guān)。9揮發(fā)油-1-手術(shù)油莪術(shù)為姜科多年生宿根草本植物蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)或溫郁金的根莖,其揮發(fā)油-莪術(shù)油亦有抗癇作用。王硯觀察,莪術(shù)油可明顯延長(zhǎng)小鼠氨基脲驚厥的潛伏期,提示其可能通過(guò)影響腦干的神經(jīng)功能使皮層興奮性閾值提高,而達(dá)到對(duì)抗癲癇作用。10havil.鉤藤為茜草科植物鉤藤Uncariarhynchophyla(Miq.)Jacks或華鉤藤Uncariasinensis(Oliv.)Havil.及其同屬多種植物的干燥帶鉤莖枝,具有熄風(fēng)止痙、清熱平肝之功效。其主要成分是吲哚類生物堿-鉤藤堿。有研究表明鉤藤能降低致癇大鼠海馬腦片CA1區(qū)順向誘發(fā)群峰電位(populationspike,PS)幅度,提示鉤藤堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程有明顯的抑制效應(yīng),機(jī)制可能與其鈣拮抗作用及通過(guò)對(duì)一氧化氮(nitricoxide,NO)生成的抑制進(jìn)而抑制其促進(jìn)鈣內(nèi)流和谷氨酸釋放的作用有關(guān)。11突出揮發(fā)油的作用桂枝為樟科常綠喬木肉桂(CinnamomumcassiaPresl)的嫩枝。桂枝的主要有效成分為揮發(fā)油,油中主成分為桂皮醛,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。徐淑梅探討了桂枝對(duì)癲癇模型海馬腦片誘發(fā)場(chǎng)電位的影響,發(fā)現(xiàn)桂枝對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程有明顯的抑制效應(yīng),能降低致癇大鼠海馬腦片CA1區(qū)PS幅度,作用可能與對(duì)Ca2+通道直接阻滯機(jī)制或GABA受體有關(guān)。12下氣消痰之功胡椒為胡椒科常綠藤本植物胡椒(PipernigrumL.)的接近成熟或成熟果實(shí),有溫中止痛、下氣消痰之功,可用于治療痰氣郁滯,蒙蔽清竅之癲癇。所含成分胡椒堿有較強(qiáng)的抗驚厥作用,其機(jī)制可能與其增加動(dòng)物腦內(nèi)5-羥色胺(5-TH)和降低Glu及天門冬氨酸(asparticacid,Asp)的含量和阻斷KA受體有關(guān)。13要素、功效成分寬葉纈草(Valerianaofficinalisvar.Latifolia,VOL)為敗醬科纈草屬植物,含纈草三脂、揮發(fā)油、黃酮等,具有鎮(zhèn)靜安神、解痙止痛的功效。羅國(guó)君采用寬葉纈草提取物能有效對(duì)抗戊四氮的點(diǎn)燃作用,且有劑量依賴性,其機(jī)理可能是通過(guò)抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體(GAT-1)mRNA表達(dá)而增加GABA的抑制效應(yīng)而起作用。14調(diào)味劑對(duì)癲癇大鼠的免疫作用靈芝為多孔菌科真菌赤芝Ganodermalucidum(Leyss.exFr.)Karst.或紫芝GanodermasinenseZhao,XuetZhang的干燥子實(shí)體,是傳統(tǒng)滋補(bǔ)壯陽(yáng)、扶正固本的珍貴藥材。現(xiàn)代科學(xué)證明,具有鎮(zhèn)靜、止咳、平喘、強(qiáng)心及提高機(jī)體耐氧能力和免疫機(jī)能的作用。有研究以戊四氮致癲癇鼠為研究對(duì)象,觀察靈芝對(duì)其免疫功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),靈芝能有效阻斷補(bǔ)體C3途徑的激活,從而減少其對(duì)機(jī)體的損害,對(duì)癲癇有很好的治療作用。15藥物有機(jī)溶劑瑞香狼毒(StellerachamaejasmeL.)為瑞香科植物,藥用其根?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒具有抗驚厥、抗癲癇活性。張美妮等提出,瑞香狼毒丙酮提取物(AESC)對(duì)多種動(dòng)物驚厥模型有效,是一種作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、抗癇譜廣的抗癲癇物質(zhì),其作用性質(zhì)與丙戊酸鎂相似。其還對(duì)瑞香狼毒6種提取物(依次為瑞香狼毒水、生離物、丙酮、石油醚、乙醚、乙醇提取物)進(jìn)行藥效學(xué)及毒性比較研究,結(jié)果丙酮、石油醚、乙醚、乙醇4種提取物對(duì)小鼠最大電休克發(fā)作實(shí)驗(yàn)(MES)、戊四唑驚厥實(shí)驗(yàn)(metrazolseizuretest,MET)和電刺激大鼠皮層驚厥閾值(TLS)模型均具有較強(qiáng)的對(duì)抗作用。其中丙酮提取物毒性較低,治療指數(shù)高達(dá)14.9,提示瑞香狼毒丙酮提取物是一種抗驚厥作用較強(qiáng)而毒性小的有希望的抗癲癇化合物。綜