中國腎移植排斥反映臨床診療指南(版)近期，中華醫學會器官移植學分會/中國醫師協會器官移植醫師分會公布《中國腎移植排斥反映臨床診療指南（版）》一文，文章發表于《器官移植》?，F整頓以下，供大家參考學習。尿毒癥是影響人類健康的重大疾病，最有效的治療手段是腎移植?自從美國Murry1954年成功地進行了第1例臨床腎移植以來，已有60余年的發展歷程，全球有近百萬尿毒癥患者接受腎移植手術而獲得第2次生命?隨著腎移植的外科技術日臻成熟，組織配型技術的普遍開展?圍手術期抗體誘導治療和新型強效免疫克制劑的廣泛應用，急性排斥反映（acuterejection，AR）逐步減少?盡管如此，排斥反映仍然是影響移植腎長久存活的首要獨立危險因素，是亟待解決的瓶頸問題?解決排斥反映的核心是對的的診療與合理的治療，而對的診療的「金原則」就是病理學，即移植病理學?1991年，世界范疇內多個移植中心的移植外科?移植病理和移植免疫學專家在加拿大Banff國家公園（BanffNationalPark）召開了第一屆有關移植腎病理學診療會議，即Banff移植病理學會議（BanffConferenceonAllograftPathology），旨在建立一種國際統一的移植腎活組織檢查（活檢）病理學診療原則?其后會議形成了常態化，每兩年舉辦1次，制訂和修改的原則稱為「Banff原則」?中華醫學會器官移植學分會和中國醫師協會器官移植醫師分會組織國內專家，總結各移植中心的腎移植臨床經驗，根據Banff原則，編寫了本部指南?腎移植排斥反映的分類臨床上根據排斥反映發生的時間分為4種類型：超急性排斥反映（hyperacuterejection，HAR）?加速性排斥反映（acceleratedrejection，AAR）?AR和慢性排斥反映（chronicrejection，CR）?近年來，隨著排斥反映機制研究的日益進一步，也可根據其發病機制分為細胞介導的（細胞性）排斥反映（cellmediatedrejection，CMR或cellularrejection）以及抗體介導的（體液性）排斥反映（antibodymediatedrejection，AMR或humoralrejection）兩種類型?腎移植術后早期最常見的排斥反映是急性細胞性排斥反映，而影響移植腎近期和遠期存活的重要是抗體介導的排斥反映?超急性排斥反映HAR是最激烈且后果最嚴重的一類排斥反映，由于現在組織配型技術的提高以及高效免疫克制劑的日益普及，這類排斥反映已非常少見?HAR多為體內預存的供體特異性抗體所致，未經特殊解決接受ABO血型不相容的供腎也是HAR發生的重要因素?其它重要的致敏因素涉及多胎妊娠?重復輸血?長久血液透析?再次移植?某次細菌或病毒感染致敏等?個別患者因血循環中存在紅細胞冷凝集素，當移植腎循環恢復時，受者血液流入低溫的腎小血管，可引發紅細胞凝集現象，并很快阻塞腎微血管，出現類似HAR的病理變化?1.診療臨床體現：HAR多發生在移植后數分鐘至數小時內，普通發生在24h內，也有個別延遲至48h?當供腎重新恢復血供時，移植腎飽滿，呈深紅色，數分鐘后，移植腎變為花斑色，體積增大，腎由色澤鮮紅出現紫紋，進而呈暗紅，乃至呈紫褐色并失去光澤，移植腎由飽脹變柔軟，體積縮小；腎動脈搏動有力，而腎靜脈塌陷，腎臟搏動消失，泌尿停止;少數可出現寒戰?高熱?高血壓?無尿?精神差等危重癥的體現?病理體現：HAR的靶細胞是內皮細胞?供者特異性抗體與受者腎臟內皮細胞表面抗原結合激活補體系統，破壞移植腎血管壁，造成內皮細胞損傷，血小板聚集，纖維素從容和微血栓形成，使動脈?小動脈和腎小球發生纖維素樣壞死?發生于手術臺上的HAR根據其典型的臨床體現診療較易，在除外吻合口狹窄?血栓形成?血管扭曲等外科因素后，有時需要與腎動脈痙攣造成的腎缺血和色澤變化相鑒別，后者經熱敷?普魯卡因（奴夫卡因）封閉等解決后多能好轉，實在難以確診時可行移植腎活檢?對于延遲發生的HAR應需與其它因素造成的術后早期無尿的狀況相鑒別，例如腎動脈?腎靜脈血栓形成等血管性并發癥?輸尿管急性梗阻?移植腎功效延遲恢復（delayedgraftfunction，DGF）等?輔助檢查首選彩色多普勒超聲，可提示移植腎有無血栓和供血狀況，以及有無尿路梗阻?DGF最常見的因素是急性腎小管壞死，在多普勒超聲上雖有時可見血流阻力指數升高，但腎臟可見血流灌注，且臨床上無HAR的全身和局部體現?2.防止HAR核心在于防止?移植前常規進行交叉配型?補體依賴淋巴細胞毒性實驗（complementdependentcytotoxicity，CDC）和群體反映抗體（panelreactiveantibody，PRA）檢測可有效地減少HAR的發生風險，雖不能完全杜絕，但對指導抗排斥反映治療及久遠的抗體去除非常必要?推薦1：供受者ABO血型符合輸血原則?ABO血型不符者需經特殊解決（參見《ABO血型不相容腎移植臨床診療指南（版）》）（1A）?推薦2：交叉配型陰性有助于減少HAR的發生（1A）?推薦3：CDC可檢測出受者體內預存的供體特異性抗體（donorspecificantibodies，DSA），不使用CDC>10%的供者，可使絕大多數受者避免發生HAR（1B）?推薦4：PRA測定有助于發現高致敏的受者，以利于采用對應的干預方法，減少或防止HAR的發生，需要向患者闡明的是PRA陰性并不能排除HAR的可能性，甚至在親屬器官移植受者中也不例外（1B）?推薦5：對于二次以上移植的高致敏受者，建議在移植前行血漿置換或免疫吸附以去除抗人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）抗體，大劑量免疫球蛋白有助于減少抗體水平（1B）?推薦6：去除B細胞的方案，現在臨床上大多使用利妥昔單抗或涉及利妥昔單抗的方案（1C）?3.治療迄今為止HAR尚無有效治療辦法，確診后應盡早切除移植腎，避免其危及患者生命?加速性排斥反映AAR多發生在移植術后2～5d，是介于HAR和AR之間的一種排斥反映?排斥反映程度激烈，病程進展快，嚴重時可致移植腎破裂出血，移植腎功效常快速喪失?病因與HAR類似，多由體內預存或新產生的抗體所致?1.診療臨床體現：重要為術后移植腎功效恢復過程中忽然出現少尿或無尿，體溫上升，血壓升高，移植腎腫脹?疼痛，并出現明顯的血尿，原已下降的血清肌酐（Scr）水平又快速升高，病情嚴重，進展快速?病理體現：組織病理學重要呈血管性排斥反映，以小血管炎癥和纖維素樣壞死為特性?體現為血管壁內淋巴細胞浸潤，血管內有纖維蛋白和血小板沉積，管腔內不同程度的血栓形成，小動脈中層纖維蛋白樣壞死，腎實質不均勻梗死?出血?間質可有水腫以及不同數量的淋巴細胞浸潤?免疫熒光檢查動脈壁和毛細血管壁有IgM?IgG及C3和纖維黏連蛋白沉積，由于有體液性因素的參加，腎小管周毛細血管基底膜C4d沉積，且多提示預后不良?輔助檢查：彩色多普勒超聲是首選的輔助檢查手段，可提示移植腎血流灌注明顯局限性，阻力指數（resistanceindex，RI）升高（普通>0.8），并可排除血管栓塞和急性腎后性梗阻等外科因素?但由于超聲檢核對機器的分辨率和操作者的純熟程度及經驗依賴性較強，很難做到原則化；并且RI本身也相對缺少特異性，如急性腎小管壞死?加速性排斥反映和腎后性梗阻都可造成RI值的升高，故彩超檢查并不建議作為確診根據，最后確診需行移植腎穿刺活檢?同位素腎圖（emissioncomputedtomography，ECT）檢查：可見移植腎血供差，K/A比值明顯減少，排泄緩慢?2.防止與HAR的防止相似?3.治療AAR治療困難，因其發生在術后常規防止性激素沖擊過程中或沖擊后的，表明其對激素不敏感，以往曾被稱為「難治性或耐激素性排斥反映」，一旦明確診療應盡早應用抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）或抗T細胞CD3鼠單抗（mousemonoclonalantibodyagainsthumanCD3antigen，OKT3）治療，可聯合應用X線照射移植腎或應用血漿置換和免疫吸附治療?應用抗體治療期間，需親密觀察有關的不良反映，如細胞因子釋放綜合征?過敏反映?嚴重骨髓克制等，可在初次應用前予以小劑量激素和抗組胺類藥品，以減少不良反映發生?同時應警惕沖擊治療后發生嚴重感染，如巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和真菌感染?盡管通過抗體沖擊治療，仍有部分病例不能逆轉或挽救，需要綜合評定繼續沖擊需要承當的致命感染風險，以決定與否停用免疫克制劑，或切除移植腎?即使排斥反映得到控制，遠期預后仍然不佳?推薦7：對于在術后早期正在進行激素沖擊過程中發生的AAR，已表明對激素抵抗或不敏感，可不必進行甲潑尼龍（methylprednisolone，MP）沖擊治療，可直接進行抗體如ATG?抗人T細胞免疫球蛋白（anti-humanTlymphocyteimmunoglobulin，ALG）沖擊治療?抗體治療能夠使部分耐糖皮質激素的AAR逆轉，根據排斥反映的程度，使用療程為5～7d（1C）?推薦8：DSA陽性者應盡早檢測PRA?應盡早使用血漿置換，以去除循環中的抗體?免疫復合物，或行持續性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）去除炎性因子，減輕對移植腎的損害（2A）?急性排斥反映AR是最常見的排斥反映類型，由于多個新型免疫克制劑的不停推出，AR的發生率進一步下降?合理的個體化免疫克制方案可防止AR的發生，及時診療和恰當治療仍然是現階段的重要課題?AR多數發生在移植后的前3個月內?多個因素造成的免疫克制劑劑量局限性是AR的常見因素，如免疫克制劑忽然減量或撤除，頻繁嘔吐?腹瀉，短期內體重明顯增加等，早期發生的AR多數與鈣神經蛋白克制劑（calcineurininhibitor，CNI）類等免疫克制劑未達成目的濃度有關；另外，CMV感染等也會誘發AR?典型的AR在臨床上為局部體現加上全身反映?局部體現為移植腎的腫脹?疼痛，或伴發血尿，全身反映為無特殊因素的尿量減少和體質量增加，突發的不可解釋的血壓升高，發熱（低熱為主）?乏力?關節疼痛等?查體可發現移植腎腫大?質地變硬，可有壓痛?移植后遠期（如5年?10年以上）受者也會發生AR，癥狀多不典型，如不能及時發現和解決可造成移植腎嚴重損害甚或失功?針對腎移植術后早期發生的AR，如何鑒別CMR和AMR對于指導治療方案含有非常重要的意義，移植腎穿刺活檢是現在確診AR的金原則?移植腎穿刺病理診療分類原則采用的是國際統一的Banff原則，根據該原則現將急性排斥反映分為CMR和AMR兩大類（參見《中國腎移植病理學診療指南》）?1.急性細胞性排斥反映CMR的本質就是在異抗原刺激下T細胞的活化?白細胞介素-2（interleukin，IL-2）的產生和致敏T細胞大量的克隆增殖?T細胞介導的排斥反映（TCMR）是早期移植腎失功的獨立危險因素，可增加AMR發生風險，并影響受者預后?（1）診療細胞介導的急性排斥反映可分為間質性和血管性兩種，普通應用光鏡和免疫熒光染色（C4d等）加以診療和鑒別?Banff病理學分級中將細胞介導的排斥反映按輕重程度分為3級（具體參見《中國腎移植病理學診療指南》）。（2）治療如果出現明顯的重度急性排斥反映并伴有腎實質梗死以及動脈或小動脈的血栓栓塞，受累的多數移植腎將在1年內喪失功效?在大多數臨床中心，糖皮質激素沖擊療法仍是CMR的一線治療方案；對激素難治性CMR，應盡早予以ATG治療?推薦9：糖皮質激素沖擊療法作為一線治療方案?輕中度CMR（Banff分級為臨界性變化?IA或IB級）如對激素沖擊療法有效，靜脈滴注后，可口服激素維持（2B）?推薦10：激素難治性CMR應盡早予以ATG治療（2C）?推薦11：重度CMR（Banff分級≥ⅡA級）常需要ATG治療（2C）?推薦12：ATG治療后予以抗生素，以防止感染發生（2C）?推薦13：根據血藥濃度優化口服免疫克制劑治療方案（2B）?2.抗體介導的排斥反映隨著對T細胞介導的排斥反映的有效控制，以及對AMR發病機制及移植腎病理學特性研究的進一步，AMR已成為排斥反映防止和診治的核心內容?AMR是造成移植腎急性或慢性失功的重要因素，明顯減少移植腎的近期和長久存活率?相對于CMR，腎移植術后AMR普通是由于受體體內抗供體HLA和（或）非HLA抗體而造成的?AMR的臨床體現與CMR類似，且經常對糖皮質激素沖擊治療效果差，因而診治困難，造成移植腎失功率增加，嚴重威脅受者及其移植腎的遠期存活率?因此，應高度重視腎移植術后AMR的診治?（1）診療AMR的診療可基于DSA陽性與活檢組織病理學檢查成果，其重要標志是腎小管周邊毛細血管（peritubularcapillary，PTC）補體成分C4d的廣泛沉積;C4d被覆在腎小管周邊毛細血管內皮細胞和基底膜的膠原上，是體液性排斥反映有關的補體激活的標志之一?因此，移植術后早期反映性抗體及DSA監測，聯合活檢組織C4d沉積，有助于及時確診急性體液排斥?然而，僅憑C4d染色的診療原則可能會漏診部分AMR?C4d陰性的受者如果有較多的PTC浸潤，可結合其它提示AMR的分子生物學指標（C1q?C3d）診療排斥反映?另外，系統生物學（轉錄組學?蛋白組學?代謝組學）?血尿細胞因子檢測和影像學技術在AMR的診療已顯示出了非常廣闊的應用前景?當代影像學技術作為一項無創性的檢查手段能夠評定腎移植術后AR發生時腎內的氧合狀況，現在血氧水平依賴功效磁共振成像（bloodoxygenleveldependent-MRI，BOLD-MRI）已成為功效磁共振成像中的主流辦法，而超聲造影技術的診療價值也在臨床研究中為臨床醫師提供了新的診療思路和辦法?研究表明，分子分型有助于識別移植腎失功風險高的受者，可納入AMR的診療原則；另外，微小核糖核酸（microribonucleicacid，miRNA）亦對AMR診療有一定價值?推薦14：抗體介導的排斥反映的診療原則?①C4d陽性AMR診療原則（1A）：移植腎功效減退；血清學發現DSA抗體陽性；腎小管周邊毛細血管可見C4d沉積；明顯的組織損傷形態學特性，如腎小管周邊毛細血管炎?腎小球腎炎?動脈纖維素樣壞死?②C4d陰性AMR診療原則（Banff專家建議）（1A）：移植腎功效減退;血清學發現DSA抗體陽性；腎小管周邊毛細血管未見C4d沉積；內皮細胞活化（W/F?PECAM?SELEmRNA水平增高）和（或）可見腎小管和（或）毛細血管內皮細胞CD31+Ki67+；明顯的組織損傷形態學特性，如腎小管周邊毛細血管炎?腎小球腎炎?動脈纖維素樣壞死?（2）防止已知AMR反映重要由針對供者抗原的特異性抗體所介導，因此有效防止和克制供者特異性抗體的產生是減少AMR的核心。術前重視供受者HLA配型：按交叉反映或氨基酸殘基配型方略選擇可接受性錯配抗原和（或）錯配抗原較少的供體，可有效防止供者特異性HLA抗體的產生?脫敏防止：腎移植受者常處在高免疫狀態，血清中DSA陽性，對其中補體依賴微量淋巴細胞毒交叉配型（complement-dependentcytotoxiccrossmatch，XM-CDC）陽性受者進行脫敏治療?靜脈滴注人源性CD20單克隆抗體，克制體內B淋巴細胞的活性;靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或進行免疫吸附與血漿置換治療，去除體內產生的供者特異性抗體，減輕抗體排斥反映對移植物的損害?靜脈輸注免疫球蛋白的作用有：（1）中和DSA；（2）抗獨特型抗體活性；（3）通過結合C3b體現，增進B細胞凋亡?推薦15：避免對不經解決的高致敏受者進行腎移植（1B）?推薦16：移植術前盡量避免或減少輸血（1B）?推薦17：對高致敏受者進行腎移植時，應盡量避免PRA陽性的錯配位點（1B）?推薦18：去除DSA抗體（血漿置換?免疫吸附）（1B）?推薦19：直接或間接克制DSA生成，如應用抗B細胞抗體（如利妥昔單抗）?抗漿細胞活性制劑（蛋白酶克制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦20：靜脈輸注免疫球蛋白（2B）?（3）治療腎移植AMR受者對單純激素沖擊療法或單純抗胸腺細胞免疫球蛋白治療療效不佳，這與AMR臨床體現的非特異性和受者的個體差別有關?即使現在并無統一的治療方案，但基于不同AMR受者的臨床病理特點，采用對應的個體化免疫治療方案，減輕或延緩其對移植腎功效的損害，對提高AR救治成功率有重要的現實意義?推薦21：去除受者體內已有的抗體，涉及血漿置換和免疫吸附等（1B）?推薦22：阻斷或延遲抗體介導的初級和次級組織損傷作用，涉及IVIG等（2B）?推薦23：克制或去除體內抗體的繼續產生，如應用抗B細胞藥品（CD20單克隆抗體，如利妥昔單抗）;抗漿細胞活性制劑（蛋白酶克制劑，如硼替佐米）（2B）?推薦24：調節或優化免疫克制劑治療方案（2B）?慢性排斥反映隨著新型免疫克制劑的不停問世，移植腎近期存活率得到穩步提高，但其遠期存活率卻不盡人意，近半數的移植腎功效在10年內逐步喪失?盡管因素是多方面的，但影響移植腎長久存活的重要障礙為CR，如何維持長久良好的移植腎功效和受者生活質量是現在器官移植領域的研究熱點?CR是移植器官或組織功效逐步而緩慢惡化的一種排斥反映，最少發生于移植術后3個月之后，持續6個月以上，并且有特性性組織學和影像學變化?大多數CR的病因都是多重性的，同時涉及了免疫性和非免疫性的腎臟損傷機制?免疫性危險因素涉及：急性排斥反映；組織相容性差；既往致敏史；免疫克制劑劑量局限性?非免疫性危險因素：缺血損傷和移植物功效延遲恢復?老年和擴大原則的尸體供者?供者和受者腎臟大小不匹配?CNI腎毒性?高血壓?高脂血癥?吸煙及CMV感染等?1.診療現在對移植腎CR臨床及病理特點認識局限性，且有相稱數量的腎移植受者盡管存在與CR相似的病理學變化，但其腎功效檢查成果正常?因此，必須擬定嚴格的CR臨床診療原則?推薦25：移植腎CR的診療原則應涉及下列4個方面（