藥品不良反應監測與藥物警戒

2018年3月12021/5/9第一部分藥品不良反應監測的基本知識第二部分藥品不良反應/事件報告第三部分藥物警戒的基本知識

第四部分藥物警戒與不良反應22021/5/9第一部分藥品不良反應監測的基本知識

32021/5/9國內外重大藥品不良反應事件回顧藥品不良反應基礎知識ADR報告與監測藥品安全性信息的獲取42021/5/9

國內外重大藥品不良反應事件回顧52021/5/91.沙利度胺事件

62021/5/92.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥72021/5/93、藥物性耳聾82021/5/9

以上嚴重事件給我們的思考藥品是治病防病的，為什么會出現如此嚴重的事件？92021/5/9

藥品不良反應基礎知識102021/5/9一、相關基本概念1、藥品不良反應(ADR)

指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。包括副作用、毒性作用、后遺效應、變態反應、繼發反應、特異質反應、藥物依賴性、停藥綜合征、致癌、致突變、致畸作用等。112021/5/9ADR概念所表達的涵義合格藥品（合法生產、經營、儲存，符合法定質量標準）正常使用（符合說明書及醫囑要求）一般劑量（常規劑量）與治療目的無關（非預期的療效）意外的有害反應（上市前未被發現）122021/5/9新的藥品不良反應指藥品說明書中未載明的不良反應。嚴重不良反應指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘對器官功能產生永久性損傷導致住院或住院時間延長132021/5/9ADR≠假、劣藥ADR≠用藥差錯ADR≠醫療事故142021/5/92、不良事件(AE)/藥品不良事件(ADE）

不良事件(AE)：指治療期間所發生的任何不利的醫療事件，若發生于藥物治療期間，則為藥品不良事件(ADE)，但該事件并非一定與用藥有因果關系，藥品不良反應（ADR）:則是因果關系確定的藥品不良事件。AEADEADR用藥期間因果關系152021/5/93.藥品突發性群體不良反應（事件）

概念：指突然發生的，在同一地區，同一時段內，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行預防、診斷、治療過程中出現的多人藥品和醫療器械不良反應（事件）。分級響應：一級事件、二級事件162021/5/94.藥品不良反應的報告和監測

概念藥品風險的構成天然風險人為風險172021/5/9二、ADR分型（一）A型(量變型異常)（二）B型(質變型異常)（三）C型182021/5/9三、ADR發生機制副作用（Sideeffect）

是指治療劑量下出現的與治療目的無關的作用。產生副作用的原因是藥物作用選擇性低、作用范圍廣，當治療利用其中的一個藥理作用時，其他作用就成了副作用。隨著治療目的的不同，副作用也可以轉化為治療作用。192021/5/9毒性作用(Toxiceffect)

由于病人的個體差異、病理狀態或合用其他藥品引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質性損害毒性作用在性質和程度上都與副作用不同，對病人的危害性也較大。三、ADR發生機制202021/5/9三、ADR發生機制后遺效應指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下仍存在的生物效應。遺留時間可長可短、危害輕重不一。繼發反應(Secondaryreaction)由于藥品的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。不是藥物本身的效應，而是藥物主要作用的間接結果，一般不發生于首次用藥，初次接觸時需要誘導期，停止給藥反應消失。212021/5/9三、ADR發生機制變態反應藥物或藥物在體內的代謝產物作為抗原刺激機體而發生的不正常的免疫反應。這種反應的發生與藥品的劑量無關或關系甚少，治療量或極小量都可發生。臨床主要表現為皮疹、血管神經性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。222021/5/9三、ADR發生機制特異質反應(Idiosyncraticreaction)指因先天性遺傳異常，少數病人用藥后發生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。這些反應與一般人群反應不同，往往與這些人的先天性和遺傳性因素有關。大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內代謝受阻所致反應。藥物依賴性(Dependence)由藥物與機體相互作用造成的一種精神狀態，表現出一種強迫性使用或定期使用該藥的行為和其他反應-精神依賴；為的是體驗它的精神效應，有時也包括身體狀態，有時也是為了避免由于停藥所引起的不舒適(戒斷癥狀)-身體依賴，可以發生或不發生耐受性。同一人可以對一種以上的藥物產生依賴性。232021/5/9三、ADR發生機制致癌作用(Carcinogenesis)

化學物質誘發惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%～85%為化學物質所致。但因總的發生率較低，要確定與用藥的因果關系往往需要進行大量、長期的監測。致突變(Mutagenesis)指引起遺傳物質（DNA）的損傷性變化。為實驗室結論，可能是致畸、致癌作用的原因，一般僅有參考價值。致畸作用(Teratogenesis)

指藥物影響胚胎發育而形成畸胎的作用。畸胎有一定自然發生率，因果判斷困難，一般通過估計危險度指導臨床用藥。242021/5/9三、ADR發生機制首劑效應

系指一些病人在初服某種藥物時，由于肌體對藥物作用尚未適應而引起不可耐受的強烈反應。停藥綜合征一些藥物在長期應用后，機體對這些藥物產生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體的調節機能失調而發生功能紊亂，導致病情或臨床癥狀上的一系列反跳，回升現象和疾病加重等。252021/5/9由ADR的概念、類型、發生原因可知：

ADR≠假劣藥事件

ADR≠醫療事故

ADR≠用藥差錯事件

我們要明確的262021/5/9不能“因噎廢食”，因藥品存在ADR而拒絕藥品治療------夸大ADR也不能“無所畏懼”，大量、超量、長期服用藥品------忽視ADR

以上做法都是片面的只要是藥品，就存在不良反應

只要使用藥品，就存在發生不良反應的風險

正確認識ADR272021/5/9

ADR監測與報告282021/5/9我國藥品不良反應監測工作的發展和現狀如何開展藥品不良反應報告與監測工作醫療機構監測模式探討292021/5/9一、我國藥品不良反應監測工作發展和現狀我國藥品不良反應監測工作發展歷程與所處的階段法規建設組織建設和發展階段技術支撐

302021/5/9（一）法規建設法律法規2001年12月1日正式施行的新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第71條國家實行藥品不良反應報告制度要求藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構必須經常考察本單位所生產、經營、使用的藥品質量、療效和反應發現可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當地省級藥監局和衛生行政部門報告312021/5/9法律法規2004年3月15日，頒布實施《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第十三條：藥品生產、經營企業和醫療衛生機構必須指定專（兼）職人員負責本單位生產、經營、使用藥品的不良反應報告和監測工作第28條（食品）藥品監督管理部門及其有關工作人員在藥品不良反應監測管理工作中違反規定、延誤不良反應報告、未采取有效措施控制嚴重藥品不良反應重復發生并造成嚴重后果的，依照有關規定給予行政處分第三十條：藥品不良反應報告的內容和統計資料是加強藥品監督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據（一）法規建設322021/5/9（一）法規建設法律法規2004年3月15日，頒布實施《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第十三條：藥品生產、經營企業和醫療衛生機構必須指定專（兼）職人員負責本單位生產、經營、使用藥品的不良反應報告和監測工作第28條（食品）藥品監督管理部門及其有關工作人員在藥品不良反應監測管理工作中違反規定、延誤不良反應報告、未采取有效措施控制嚴重藥品不良反應重復發生并造成嚴重后果的，依照有關規定給予行政處分第三十條：藥品不良反應報告的內容和統計資料是加強藥品監督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據332021/5/9（一）法規建設法律法規《藥品和醫療器械突發性群體不良事件應急預案》（國食藥監辦[2005]329號）《藥品召回管理辦法》《藥品生產質量管理規范》《藥品經營質量管理規范》《藥品注冊管理辦法》《醫療機構制劑配制質量管理規范》《醫療事故處理條例》《醫療機構藥事管理暫行規定》《中華人民共和國執業醫師法》《疫苗流通和預防接種管理條例》342021/5/9（一）法規建設報告程序、范圍、時限要求藥品使用機構藥品經營企業醫療機構藥品生產企業個人區縣ADR監測機構地市級ADR監測中心省級ADR監測中心可疑即報監測期：所有ADR非監測期：新的或嚴重ADR所有可疑ADR國家ADR中心國家食品藥品監督管理局&衛生部一般病例新的或嚴重ADR15天死亡立即WHO3月本轄區內352021/5/9（二）組織建設和發展階段

組織體系

1984年，我國《藥品管理法》頒布第24、25、26、48條涉及到上市后藥品的再評價和不良反應監測條款1988年，開展藥品不良反應監測報告試點工作1998年，成為WHO國際藥品監測合作中心第68個成員國2017年，加入ICH目前全國31個省、自治區、直轄市和解放軍、新疆建設兵團、國家計生委共建立了34個省級藥品不良反應監測中心，標志著我國藥品不良反應監測組織體系框架初步形成362021/5/9發展階段

我國目前的藥品不良反應監測工作正處于發展階段初期

報告的數量大幅攀升，報告的質量有所提高，體系內整體有提高，但局部發展不平衡公眾逐步理解到監測很重要但仍存有模糊意識我們已然在嘗試接受報告和分析報告并重，并初步以我們的分析評估報告作為風險控制建議的基礎

（二）組織建設和發展階段

372021/5/9（三）技術支撐2001年7月，國家藥品不良反應遠程信息網絡開通

2001年11月，建立國家藥品不良反應信息通報制度和各地藥品不良反應病例報告情況通報制度2003年8月18日，《藥品不良反應信息通報》正式向社會公開發布382021/5/9二、如何開展藥品不良反應報告與監測在用藥過程中，若發生了可疑不良反應，怎么辦？

我們要報告如何報告？向誰報告？392021/5/9

ADR報告能否作為處理“醫療事故、醫療訴訟、藥品質量事故”的依據？不能。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》

第三十條藥品不良反應報告的內容和統計資料是加強藥品監督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據。402021/5/9

（一）如何報告？向誰報告？1、報告程序《藥品不良反應報告和監測管理辦法》

第十二條藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。412021/5/9報告程序

醫療衛生機構

省ADR監測中心國家ADR監測中心國家食品藥品監督管理局&衛生部縣ADR監測中心市ADR監測中心個人市食品藥品監督管理局市衛生局省食品藥品監督管理局省衛生行政管理部門422021/5/92、藥品不良反應報告原則

可疑即報

432021/5/93、藥品不良反應處理流程認真閱讀藥品使用說明書正確使用藥品癥狀嚴重，病人不能耐受癥狀輕微，病人能耐受藥品說明書上未提到的不良反應患者出現不適癥狀或主訴即停藥，如靜脈滴注可更換輸液器及液體減慢滴速或減少口服劑量，并配以能減輕癥狀的藥物，繼續觀察癥狀繼續觀察癥狀和體征按醫囑進行抗藥品不良反應(對癥)治療癥狀緩解或消失癥狀未緩解或有加重的趨向進行護理記錄，并報告藥品不良反應監測人員或直接填寫藥品不良反應報告表藥品說明書上提到的不良反應認真閱讀藥品使用說明書正確使用藥品癥狀嚴重，病人不能耐受癥狀輕微，病人能耐受藥品說明書上未提到的不良反應患者出現不適癥狀或主訴即停藥，如靜脈滴注可更換輸液器及液體減慢滴速或減少口服劑量，并配以能減輕癥狀的藥物，繼續觀察癥狀繼續觀察癥狀和體征按醫囑進行抗藥品不良反應(對癥)治療癥狀緩解或消失癥狀未緩解或有加重的趨向進行護理記錄，并報告藥品不良反應監測人員或直接填寫藥品不良反應報告表藥品說明書上提到的不良反應442021/5/9（二）怎么報？（藥品不良反應報告表的獲得和填寫）填寫藥品不良反應/事件報告表如何獲取報告表？怎樣填寫？452021/5/91、什么是藥品不良反應報告表？如何獲取？

ADR報告表分為兩種一是供醫療單位使用的個案報表、群體不良事件報告表；另一是供藥品生產、經營企業使用的定期匯總報表。均是由SFDA統一編制的。ADR報告表的獲取可向當地藥品監管部門索取，也可從國家藥品不良反應監測中心網站WWW.CDR.GOV.CN下載。462021/5/9

2、個案報告的填寫紙質報表的填寫472021/5/93、群體不良反應/事件填寫注意事項一起事件填寫一份報告表疫苗分為一類疫苗和二類疫苗兩類（即為計劃內疫苗和計劃外疫苗）。482021/5/9報告范圍：普查普治、群防群治、預防接種用藥品普查普治：如地方病的普查普治；群防群治：如“非典”期間，群體使用清熱解毒類湯劑、中成藥、抗病毒藥、調節免疫功能藥、生化制劑等；預防接種：免疫規劃項目實施、應急接種等。群體不良事件報告492021/5/9及時按ADR報告程序上報并填寫報告表①事件描述發生時間、地點、涉及藥品名稱、藥品不良反應／事件主要表現、診治過程、轉歸情況、在該地區是否為計劃免疫藥品；②典型病例詳細填寫《藥品不良反應/事件報告表》；③報告人及聯系電話。群體不良事件處理502021/5/94、在線網絡呈報根據相關要求向國家藥品不良反應報告網絡提交注冊申請，正確使用報告網絡，實現在線呈報。略：藥品不良反應報告網絡的使用512021/5/9三、開展藥品不良反應監測的工作方法1.制定報告辦法2.指定專人負責人相關工作3.主動收集、報告4.開展相關研究5.注意ADR信息獲取與宣傳522021/5/9

藥品安全性信息獲取與宣傳532021/5/9ADR信息藥品說明書文獻、期刊、圖書、數據庫通報官方網站ADR信息來源咨詢醫生（醫藥代表等）542021/5/91、咨詢醫生（醫藥代表等）2、藥品說明書3、相關政府網站國家局網：藥品不良反應信息通報/國家ADR監測中心/index.jsp衛生部網站4、專業報刊雜志及其網站5、其他

各地舉行的宣傳活動、清理家庭小藥箱、合理用藥宣傳……552021/5/9小結藥品是一把雙刃劍，ADR是藥品的固有屬性只要使用藥品，就存在發生不良反應的風險

隨著科技的發展，人們對藥品的認識會更加全面藥品不良反應不同于偽劣藥、醫療事故、不同于用藥差錯發現藥品不良反應，應及時上報；報告原則為可疑即報沒有絕對安全的藥品，只有安全的監測!562021/5/9第二部分

藥品不良反應/事件報告

572021/5/9報告的原則1報告的程序、時限2如何正確填寫3關聯性評價4582021/5/9您認為可疑藥品不良反應/事件請盡快報告！

1.報告的原則可疑即報592021/5/9國家藥品不良反應監測中心市級藥品不良反應監測中心省級藥品不良反應監測中心醫療衛生機構；藥品生產、經營企業；個人省級食品藥品監督管理局/省衛生廳WHO國食品藥品監督管理局/衛生部

2.報告的程序602021/5/9報告的時限死亡病例

嚴重的或新的一般的及時報告15日之內每季度向省、市（自治區）612021/5/9全國藥品不良反應監測網622021/5/9不良反應過程描述—3個時間3個項目和2個盡可能

3個時間：不良反應發生的時間；采取措施干預不良反應的時間；不良反應終結的時間。3個項目：第一次藥品不良反應出現時的相關癥狀、體征和相關檢查；藥品不良反應動態變化的相關癥狀、體征和相關檢查；發生藥品不良反應后采取的干預措施結果。2個盡可能：

不良反應/事件的表現填寫時要盡可能明確、具體；與可疑不良反應/事件有關的輔助檢查結果要盡可能明確填寫。632021/5/9總結一句話：“三個時間三個項目兩個盡可能。”套用格式：

“何時出現何不良反應(兩個盡可能)，何時停藥，采取何措施，何時不良反應治愈或好轉。”要求：相對完整，以時間為線索，重點為不良反應的癥狀、結果，目的是為關聯性評價提供充分的信息。不良反應過程描述—3個時間3個項目和2個盡可能642021/5/9藥品信息常見錯誤：通用名、商品名混淆或填寫混亂，劑型不清；生產廠家缺項，填寫藥廠簡稱；把產品批號寫成藥品批準文號；用藥原因錯誤；并用藥品率低652021/5/9

不良反應/事件分析：①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系？②反應是否符合該藥已知的不良反應類型？③停藥或減量后，反應是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應？⑤反應/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？

4、關聯性評價662021/5/96級評價標準

關聯性評價

12345肯定

＋

＋

＋

＋－

很可能

＋

＋

＋？

－

可能

＋

±

±？？±？可能無關

－

－

±？

？

±？

待評價

需要補充材料才能評價

無法評價

評價的必須資料無法獲得

＋表示肯定；－表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示不明4、關聯性評價672021/5/9需重點關注的品種關注中藥，尤其中藥注射劑的不良反應；關注新藥的ADR；關注重點監測品種的藥品不良反應；關注《藥品不良反應信息通報》的品種。682021/5/9

第三部分藥物警戒的基本知識

692021/5/9藥物警戒概念背景范圍主要工作內容目的風險信號最終目標意義702021/5/9

藥物警戒概念

藥物警戒是指發現、評價、認識及預防藥品不良反應或其他可能與藥品相關問題的科學研究或活動。712021/5/9背景1974年，法國人首先創造了“藥物警戒”(PV）的概念。盡管法國開展藥物安全監測比最早建立藥物監測體系的歐美國家晚了10余年，但法國人卻通過這個概念賦予藥物安全以新的內涵。藥物警戒可以理解為監視、守衛，時刻準備應付可能來自藥物的危害。722021/5/9背景中國作為國際藥物監測合作計劃的成員國正致力于引進這一先進理念和方式，加強國際交流。第一屆中國藥物警戒研討會于2007年11月29日在北京隆重開幕。本次大會的召開，對于提高廣大醫藥工作者對藥物警戒的理解和認識，增強開展藥物警戒的積極、主動性具有重要意義，對于促進我國藥品風險管理體系的逐步形成，從而確保公眾用藥安全、有效具有積極意義。732021/5/9范圍藥品不良反應藥品相關的其他問題低于法定標準的藥品，用藥失誤，缺乏療效的報告，藥品用于無充分科學依據并未經核實的適應癥，藥品相關死亡率的評價，藥品濫用與誤用，藥物與化合物、其他藥物及食物的相互作用化學藥物草藥、傳統藥物、生物制品、疫苗等。742021/5/9主要工作內容①早期發現未知藥品的不良反應及其相互作用；②發現已知藥品的不良反應的增長趨勢；③分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；④對風險/效益評價進行定量分析，發布相關信息，促進藥品監督管理和指導臨床用藥。752021/5/9目的①評估藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其安全、合理及有效地應用；②防范與用藥相關的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫療方面的安全性；③教育、告知病人藥物相關的安全問題，增進涉及用藥的公眾健康與安全。762021/5/9風險信號的識別藥品說明書中未提及的新不良反應，特別是新的嚴重的不良反應藥品說明書中已提及的不良反應，但頻次、嚴重程度等明顯增加新的藥品-藥品、藥品-器械、藥品-食物或藥品-營養品之間的相互作用新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的新變化藥品使用方面的新風險，或已知風險的新變化藥品其他方面的新問題。772021/5/9風險信號評估藥品風險對藥品風險對患者的影響，包括嚴重性、可逆性、可預防性以及臨床相關性中斷藥品使用所產生的結果，以及其他治療方案的可獲得性支持性信息的可靠性和一致性，例如，生物可信度、報告比例的均衡性、是否存在集中報告現象等臨床背景，例如關聯性是否表明可能包括其他反應在內的臨床綜合癥對公眾健康的影響，包括藥品在普通群體和特殊群體中的利用范圍，藥品的利用模式等已知不良反應頻率或嚴重性增加的程度疑似不良反應的新穎性，例如藥品上市后不久即出現未知的疑似不良反應替代性藥品的研發或上市進度社會關注度和影響范圍782021/5/9風險信號確認（一）風險信號的臨床相關性（二）風險信號的知情程度（三）支持性信息的全面性和可靠性（四）其他相關因素792021/5/9風險最小化措施

（常規風險）（一）科學設計藥品說明書、標簽及包裝，及時更新已知不良反應、注意事項、禁忌等安全性信息（二）制定并發放專門針對患者的教育材料，向其傳達用藥過程中需了解和注意的信息（三）制定并發放針對醫護人員的教育材料，指導其安全有效地使用藥品（四）通過設計藥品包裝規格限制患者每療程用藥，避免濫用（五）設立藥品流通和使用中的條件和限制，例如處方藥和非處方藥的界定802021/5/9風險最小化措施

（常規風險）（一）應當權衡實施額外風險最小化措施的新增風險和患者獲益（二）額外風險最小化措施應當針對最重要的可預防風險（三）當單一措施不足以控制藥品風險時，應當采取一系列額外風險最小化措施的組合，并合理設計實施路線812021/5/9最終目標安全合理的使用藥品對已上市的藥品進行風險/效益評價和交流對患者進行培訓、教育，并及時反饋相關信息822021/5/9

意義

完善藥品監管法律法規體制節約資源，挽救生命引導藥品不良反應監測工作的更深入、更有效地進行藥品不良反應監測對安全、經濟、有效的使用藥品是必需的832021/5/9第四部分藥物警戒與不良反應842021/5/9概述藥物警戒與藥品不良反應監測具有很多的相似之處。最主要