電針刺激對c纖維鎮痛效應的影響

大量臨床實踐表明，針灸和艾灸可以緩解疼痛。針刺穴位作為我國傳統醫學的治療手段,被用來緩解疼痛,治療疾病已經有幾千年的歷史。中醫學認為,針刺穴位可以通過調整陰陽,疏通經絡,調和氣血而達到解除疼痛和治療疾病的作用。但是,針刺鎮痛的本質一直未被徹底澄清。近幾十年,人們通過對針刺鎮痛的實驗研究,已初步證實針刺鎮痛效應是通過神經體液調節來實現的。電針的鎮痛效果1.1長期抑制型電針對傷害感受反應可以產生兩種類型反射抑制:一是在刺激期間所產生的抑制,稱為短效抑制;另一種是在刺激后仍持續存在一段時間的抑制,稱為長期抑制。這兩種類型反射抑制是與電針刺激參數(刺激強度、頻率、持續時間)相關的。在淺麻鼠身上的實驗證明高強、低頻穴位電針刺激可以引起短效和長效兩種類型反射抑制。而降低強度,升高頻率或縮短每搏刺激時間僅引起短效抑制或不引起抑制。1.2高強電針刺激的穴位細化何曉玲等證實,低強度(2V)電針時,只有針刺鄰近痛源的穴位有鎮痛效應,針刺遠離痛源的穴位鎮痛效果不明顯,即表現出穴位鎮痛的特異性;比較之,高強度(18V)電針時,不管是針刺鄰近還是遠隔痛源的穴位均有鎮痛效應,表現出穴位鎮痛的廣泛性。目前的研究認為,低強電刺激可興奮外周粗纖維進而抑制同節段傷害感受刺激所興奮的細纖維向中樞的傳入,從而產生鎮痛作用,表現出穴位鎮痛的特異性。而高強電針刺激被認為是通過細纖維激活了脊髓上疼痛抑制系統而發揮鎮痛效應,而且這種鎮痛作用的范圍大,是全身性的。故表現為穴位鎮痛的廣泛性,而特異性不明顯。針灸和疼痛的結構和方法2.1粗纖維傳導的髓內鎮痛作用在針刺鎮痛外周機制的研究中,有關針刺傳入纖維一直存在爭議近年來,人們發現辣椒素能有效地選擇性損毀一級傳入細纖維。因此,利用它在電針一級感覺傳入方面做了大量的研究。有人發現用辣椒素處理外周神經后其痛閾明顯升高;辣椒素處理周圍神經后再電針,電針鎮痛效應明顯減弱。表明一級傳入C纖維不僅參與痛信息的傳入,而且還參與針刺鎮痛信息的傳入。而包虹,陸卓珊等用辣椒素廣泛地損毀C纖維后,觀察到針刺的鎮痛效應依然存在,說明除C纖維以外還有其它纖維參加與電針信息一級傳入。劉長寧等實驗發現用不足以引起Aδ類傳入纖維活動的電針(50HZ,1.0～1.5mA)刺激,可通過粗纖維抑制相應節段脊髓背角廣動力型(wide-dynamic-rangeWDR)神經元的傷害性放電,從而引起節段性的鎮痛作用。綜合之,目前認為與針刺信息相關的初級傳入纖維有兩種類型:一種是傳導傷害性刺激的細纖維;另一種是傳導非傷害性刺激的粗纖維。這兩種纖維通過不同的機制發揮鎮痛效應。粗纖維傳入被認為是激活了脊髓本身的閘門控制機制而發揮鎮痛作用。Mlezack和Wall于1965年提出閘門控制學說認為:粗纖維傳入脊髓的信息可在同一節段阻止細纖維傳入的傷害性信息進一步向中樞傳遞。細纖維傳入被認為是通過脊髓腹外側索(主要涉及脊丘側束和脊網束)上傳激活了脊髓上疼痛抑制系統而發揮作用。LeBars等提出彌漫傷害性抑制控制(DNIC)認為:作用在身體一個區域的痛刺激可在任何其它區域觀察到鎮痛效應。但是引起DNIC效應的異位刺激必須是傷害性強度的,傳入纖維直徑在Aδ和C類纖維的范圍。2.2nrm-髓內分布及功能激活近年研究發現,腦內存在以腦干下行鎮痛途徑為主的疼痛抑制系統。延髓下行抑制系統主要起源部位是NRM。傷害性刺激本身即可激活NRM使其產生傷害性反應,同時也激活它的疼痛下行抑制系統,引起鎮痛作用。電針刺激足三里可以激活NRM使單位放電增多并抑制其傷害性反應,電針的這種作用可以被腹腔注射納洛酮(阿片受體拮抗劑)所阻斷,表明電針穴位通過內源性阿片類物質激活NRM下行抑制系統而發揮鎮痛作用。NRM接受六種遞質纖維的傳入。即5-羥色胺(起源于中腦導水管周圍灰質(PAG)腹側部,中縫背核,巨細胞網狀核,旁正中狀核及其它一些縫際核),P物質(起源于PAG,中縫背核,中縫隱核),M-ENK,L-ENK,β-內啡肽(腦啡肽神經纖維主要來源于PAG,中縫背核,孤束核),生長抑素(源于中縫背核及PAG)。有人對中縫大核傳出纖維的遞質性質進行了分析:Bowker等認為NRM的縫脊投射通路中主要是5-羥色胺能神經纖維,并發現縫脊投射經元中有55%含有P物質(SP),此束纖維下降為雙側背外側束(DLF),但在功能上對側NRM-DLF通路較為重要,主要終于脊髓Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ板層。針刺鎮痛效應的發揮可能是通過NRM-脊髓的下行通路使脊髓水平5-HT、SP含量增多來實現的。朱兵認為NRM的下行通路主要包括5-羥色胺能及阿片能下行通路,該通路可引起脊髓背角會聚神經元超極化,即產生抑制性突觸后電位,其結果是產生突觸后抑制效應。由于有不同核團的多種遞質纖維投射到NRM,說明NRM的功能不是孤立的,它還受到腦高位鎮痛結構的調控。2.3nrm上的高度痛苦治療2.3.1sm神經元的傷害性反應神經解剖學和神經生理學研究已經證明,丘腦內側部的中央下核(Nucleussubmedius,Sm)不僅參與痛覺感受,也參與痛覺調制。對貓和大鼠的研究發現,Sm接受大部分三叉神經尾端亞核淺層和一部分脊髓背角淺層和深層神經元的直接投射,并且上行投射到同側前額葉的腹外側眶皮層(VLO),后者又雙側性的下行投射到導水管周圍水質(PAG)。Sm神經元僅僅對外周傷害性刺激發生反應;激活Sm明顯抑制大鼠傷害性行為反應,這種抗傷害性效應可被損毀VOL或PAG所阻斷,提示Sm-VLO-PAG可能構成一個痛覺調制的通路,通過激活腦干下行抑制系統,在脊髓水平抑制傷害感受性傳遞。楊杰等觀察了大鼠丘腦Sm神經元對電刺激腓神經和足三里穴位的反應,結果表明大多數Sm神經元對興奮腓神經C波的閾刺激發生反應,電刺激足三里穴位的反應與此相同,但引起反應的閾值明顯高于刺激腓神經,說明電針刺激本身可激活Sm。PAG含有豐富的內源性阿片類物質和密集的阿片受體,是嗎啡微量注射和腦局部刺激引起鎮痛作用的敏感區,而且PAG有纖維直接投射到NRM。電解損毀雙側PAG后,電針抑制NRM神經元傷害性反應明顯減弱甚至傷害性反應增強。刺激PAG也可以激活NRM的單位放電并抑制其傷害性反應,且此種作用較電針所引起的更強。刺激PAG的效應也可被納洛酮所阻斷,表明刺激PAG可能通過內源性阿片物質的釋放對NRM的神經元的活動進行調控。2.3.2電刺激nrm神經元的作用尾核頭部是腦內阿片受體和內源性阿片類物質含量最高的區域。電解損毀雙側尾核頭部,電針對NRM神經元的效應明顯減弱。此外,電刺激尾核頭部也可以激活NRM神經元的自發放電并抑制傷害性反應,此種效應可以被PAG內微量注射納洛酮所阻斷。表明尾核頭部參與電針鎮痛與PAG阿片肽能神經元的活動有關。2.3.3激伏核激活nrm神經元伏核位于腦中線附近,含有阿片受體并有阿片肽能神經纖維分布。損毀伏核可降低電針鎮痛效應。刺激伏核也可以激活NRM神經元的自發放電和抑制其傷害性反應,但作用較弱,持續時間短,多在15到20分鐘恢復。刺激伏核對NRM的效應也可以被PAG微量注射納洛酮所阻斷。表明伏核對NRM的調控作用也與PAG內源性嗎啡樣物質的作用有關,而此種作用也參與電針對NRM的效應。2.3.4紅核有纖維與髓內教育的作用電刺激RN可抑制脊髓背角神經元的C纖維反應,并加強電針的鎮痛效應,而納洛酮可阻斷電刺激紅核而產生的對C纖維反應的抑制效應。當RN興奮時,一方面下行調節軀體運動,另一方面下行抑制痛覺信息的傳入,且這種對感覺的調制作用有內阿片系統的參與。West用逆行碰撞法證實紅核有纖維投射到NRM,且刺激PN可興奮NRM中的傷害感受神經元。此外,RN有纖維(紅核脊髓束)直接投射到脊髓,傳統認為紅核脊髓束主要投射到脊髓前角參與運動功能的控制,近年來又證實紅核脊髓束還可向脊髓背角投射。RN內含有大量的P物質(SP),紅核脊髓這一下行徑路中有一部分纖維是SP能的,所以,RN興奮時,既可以通過NRM下行抑制脊髓傷害感受反應,也可以通過紅核脊髓束釋放SP,使脊髓水平SP含量增多而增強電針鎮痛效應。2.3.5感區和運動皮質區對電針作用的影響大腦皮層體感區Ⅱ(SmⅡ)損傷后,電針足三里穴的鎮痛效果被減低;通過刺激SmⅡ能夠抑制傷害感受反應。進一步證實SmⅡ通過大腦運動皮層,中腦邊緣系統密切相關的伏核,尾核頭部對NRM進行調節,然后經NRM下降的脊髓背外側束產生鎮痛。大腦皮層體感區Ⅰ(SmⅠ)的刺激能抑制NRM神經元傷害感受反應,證實SmⅠ能夠通過大腦運動皮層錐外體系的尾核頭部來調節NRM,增強電針鎮痛。提示大腦感覺運動皮層的錐體外系通路有增強電針效應的作用。鄒挺等進一步研究發現切斷錐體束可增強電針的作用,表明在錐體束完整的情況下有拮抗電針鎮痛的作用。有工作證明刺激大腦感覺運動皮層和錐體束均可引起初級傳入纖維去極化,對感覺傳入發揮突觸前抑制作用,因而認為錐體束對脊髓也有下行抑制作用,可能具有削弱電針在體內的傷害性信息和非傷害性信息的傳入作用,從而拮抗電針鎮痛作用。腦感覺及運動皮層區的錐體外系通路能增強電針效應,而錐體系通路有削弱電針效應的作用,提示腦感覺運動皮層區對電針作用的影響是兩種反相作用處于某種動態平衡的結果。這可能是針刺痛不全的機制之一,即錐束下行作用越強,針刺鎮痛的效果越差。2.3.7抗劑對髓回復突變的抑制作用刺激LC對脊髓后角傷害感受反應產生一種顯著抑制作用。刺激LC的抑制效果不受中縫大核損傷和注射納洛酮的影響。刺激LC與電針刺激的抑制效果能夠被α2激動劑氯壓定擴大,但被α拮抗劑芬妥拉明輕微降低,提示刺激LC和電針刺激對脊髓后角傷害感受反應的抑制作用可能受α2受體調節。綜上,針刺信息既可通過粗纖維又可經細纖維傳入脊髓。粗纖維傳入通過脊髓本身的閘門機制發揮鎮痛作用。細纖維傳入脊髓后通過脊丘束和脊網束沿脊髓腹外側索上行,在傳遞痛信息的同時也激活了脊髓上鎮痛系統,再通過下行抑制途徑抑制脊髓背角神經元信息的傳入,對痛覺起負反饋的作用。脊髓及其上的鎮痛結構和通路是復雜的并且通過相互作用才能共同發揮鎮痛效應。把這些鎮痛結構聯系在一起的神經纖維及其遞質。因此下面簡介針刺鎮痛所涉及的遞質。與電針疼痛相關的粘合劑體3.1阿片受體抗劑和電針鎮痛阿片肽能系統是參與針刺鎮痛的最主要的遞質。阿片受體及其內源性配基-阿片類物質在腦內分布大體一致。該遞質含量豐富的核團很多,如杏仁核,尾核,下丘腦,丘腦內側部,導水管灰質,藍斑,黑質的致密帶和脊髓膠質等。這些分布與舊脊丘束和脊網-間腦束痛信息上傳的途徑極其相似,表明這些信息上傳的途徑和結構也是具有鎮痛機能的結構。GaoM等實驗證實疼痛刺激可以使抗損傷特定中樞部位象尾狀核頭部,伏核,杏仁核,導水管周圍灰質,腦腳間核,中縫大核和脊髓側角mu-阿片受體密度顯著升高。與單純傷害刺激鼠相比。針刺鎮痛鼠在腦腳間核,導水管周圍灰質的腹外側部分和腰膨大背角的受體密度進一步升高。提示損傷刺激可激發內源性阿片肽能系統,針刺可使它進一步增強。Romita等發現高強電針能夠抑制鼠傷害感受后的回縮反應。鞘內分別給予mu-,delta-,kappa-阿片受體拮抗劑后,電針抑制鼠傷害感受后的回縮反應被降低。提示mu-,delta-,kappa-阿片受體參與電針鎮痛。不同頻率電針鎮痛受不同阿片受體調節。ChenXH等實驗證實低頻2Hz電針受mu-,delta-阿片受體調節;高頻100Hz電針受kappa-阿片受體調節;中頻30Hz電針受以上三種阿片受體調節;變頻2/15HZ電針亦受以上三種阿片受體調節。3.2腦內啡肽對髓內na釋放的影響一般認為NA通過α2受體參與針刺鎮痛,脊髓α2受體的激活可抑制傷害性刺激信息的上行傳導產生鎮痛作用。針刺鎮痛時腦內β-內啡肽含量的升高也被抑制,β-內啡肽(β-end)及脊髓內的NA釋放都增加,且腦內的阿片系統的激活可促進脊髓NA的釋放。陳明輝等利用鞘內注射α2受體拮擠劑育高賓(30μg/8μl)可明顯抑制電針鎮痛,作用維持15分鐘,作用最強時痛閾降至作針水平,此時,電針所引起的側腦室灌流液中β-內啡肽含量降至佯針水平,而育亨賓本身對基礎痛閾及灌流液中β-內啡肽含量均無影響。提示電針鎮痛所引起的β-內啡肽的釋放與脊髓α2受體的激活有關。3.3針刺鎮痛前后和腦內ach含量的變化用辣椒素處理周圍神經,觀察到Ach參與針刺信息一級傳入并可能存在于辣椒素敏感神經元內,關新民等報道針刺鎮痛時腦脊液中Ach含量均明顯升高,尾核灌流液中Ach含量升高,絕大部分腦區與核團內AchE活性升高,從而從不同角度,在不同程度上證明針刺鎮痛時腦內Ach利用率加快,功能活動增強。且Ach的升高或降低與針刺鎮痛作用的加強或減弱有關。3.4sp-ir釋放變化與電針鎮痛之間有因果關系沈上等實驗證明,電針可引起依賴于電針頻率的免疫反應P物質(sp-ir)釋放的增加或減少。電針有效鼠脊髓灌注液中sp-ir在2HZ電針組刺激期間有少量下降,4HZ電針組沒有變化,8,15,30,100HZ和2/15HZ電針組有顯著上升,而在15HZ電針組刺激期間上升最大。同時也觀察到在電針無效鼠脊髓液中sp-ir量沒有變化。這就提示sp-ir釋放變化與電針鎮痛之間有因果關系。邊景檀進一步發現,中頻、高頻、變頻電針鎮痛被鞘內給予SP拮抗劑所抑制。在脊髓,中、低頻電針刺激使SP釋放下降和中頻電針刺激使SP釋放增強都能被阿片受體拮抗劑納洛酮阻制。提示低頻電針所至sp-ir釋放下降和由中頻、高頻、變頻所致sp-ir釋放的上升有利于鎮痛。針刺鎮痛原理研究表明針刺不僅產生突觸后抑制而且也產生突觸前抑制。黎春元等觀察到針刺“環跳”和“陽陵泉”引起腓神經逆向C波的增大,表明傳入C纖維終末產生了去極化,興奮性升高,這是產生突觸前抑制的基礎。而荷包牡丹堿(GABA拮抗劑),納洛酮,SP抗血清能明顯抑制此針刺效應。結果提示GABA,內阿片肽,SP均參與針刺突觸前抑制調節。3.55電針刺激髓中5-ht的釋放和利用起源于腦干中縫大核的5-HT下行纖維,主要終止于脊髓后角。這些下行5-HT能末梢既可與脊髓后角內的傷害感受性神經元有直接聯系,也可與膠狀質中的柄細胞形成突觸,而柄細胞中有一部分是腦啡肽陽性。因此電針刺激在脊髓后角內釋放的5-HT既可通過突觸后抑制方式抑制后角傷害性神經元活動,也可通過腦啡肽能等中間神經元的介導來阻斷傷害性信息的傳遞。韓濟生及許紹芬等用辣椒素破壞大鼠C纖維后,電針促進脊髓內5-HT的釋放和利用的效應明顯減弱。因此,電針促進脊髓內5-HT的釋放和利用的效應與對辣椒素敏感的C纖維有關,即只有當電針興奮C類纖維時才能促進脊髓內5-HT的合成和利用。3.6髓內nt對腦中痛覺的影響近年來的研究表明,中樞神經系統內的NT在痛覺調制的復雜過程中發揮著重要的作用,在針刺鎮痛中的作用也日益引起人們的關注,電針使腦內與痛覺調制有關的區域如中腦中央灰質,丘腦,下丘腦,垂體內NT含量明顯變化。劉文彥等觀察到大鼠側腦室或脊髓蛛網膜下腔注射NT2μg后,痛閾升高、針刺鎮痛效應明顯加強,注射抗NT血清后,痛閾降低、針刺鎮痛效應明顯減弱。提示脊髓內NT參與針刺鎮痛。有資料表明,脊髓內NT神經末梢及其受體和內源性阿片受體的分布相伴行,NT是否通過阿片肽能系統發揮鎮痛作用尚待進一步探討。3.7腺苷受體阻斷劑動物及人體實驗業已證明,粗纖維為電針鎮痛的傳入神經纖維之一。近年來,在多種動物上獲得的越來越多的證據顯示:嘌呤類在脊髓水平具有鎮痛作用,并可能參與粗纖維介導的振動鎮痛,介導振動刺激引起的脊髓角神經元的超級化和谷氨酸誘發放電的抑制效應。劉長寧等實驗發現用不足以引起Aδ類傳入纖維活動的電針(50HZ,1.0～1.5mA)可通過粗纖維抑制廣動力范圍(WDR)神經元的傷害性放電,引起節段性的鎮痛作用而未激活腦干下行痛覺抑制系統。使用腺苷受體阻斷劑茶堿和咖啡因,對大鼠正常痛閾無明顯影響,但可以阻斷弱電針的鎮痛效應,且呈一定的量效關系。具有阻止腺苷釋放作用的潘生丁,也可減弱電針效應并可縮短電針的后作用,也呈一定的量效關系。說明弱強度電針可促使腺苷的釋放繼而作用于腺苷受體而產生鎮痛效應。3.8ot在電針鎮痛效應影響OT是在下丘腦室旁核和視上核內合成的一種垂體肽類激素,一些研究表明,中樞神經系統內的OT在痛調制和針刺鎮痛過程中發揮著一定作用。劉文彥等觀察到刺激家兔視上核和大鼠室旁核可增強電針鎮痛效應,這兩個核損毀后,電針鎮痛效應減低,大鼠側腦室注射OT可提高電針鎮痛效應,而注射抗催產素血清(AOTS)則使電針鎮痛效應減低,電針使腦內與痛覺調制有關的核團如視上核,弓狀核,中縫大核和脊髓內OT的含量產生明顯變化,這表明腦內OT參與電針鎮痛過程。文獻報道,室旁核OT神經元的纖維投射到脊髓背角,可能影響傷害性沖動的上傳,蛛網膜下腔注射OT后,大鼠痛閾明顯升高,電針鎮痛效應明顯加強。而注射AOTS后,電針鎮痛效應大為減弱,停針后的鎮痛效應也明顯縮短。且電針足三里時脊髓內ir-OT含量明顯增加,表明OT不僅在腦內,而且在脊髓水平參與電針鎮痛過程。因此,在針鎮刺痛過程中,除了內源性阿片肽系統發揮了重要作用外,OT等非阿片肽系統也發揮了一定的作用。3.9cck-8抗劑CCK-8已經被認為是有效的抗阿片活動的神經肽。它阻止阿片鎮痛并促進阿片耐受性。ZhouY等研究發現電針刺激在鼠脊髓灌注液中CCK-8免疫反應性(CCK-8-ir)顯著上升,鞘內給予CCK-8抗拮劑本身不影響甩尾潛伏期,但它可以增強電針鎮痛。提示電針后CCK-8釋放增加將限制阿片肽的作用,它是形成電針耐受性的遞質之一。3.10對電針鎮痛作用OFQ是最近發現的一種具有誘發痛覺過敏功能的17-氨基酸肽。張秀琳等通過甩尾測痛來觀察OFQ對鼠基礎痛閾或針刺鎮痛的影響。結果顯示小劑量(0.1mg)OFQ對疼痛閾值無影響,而大劑量(1mg)則降低痛閾;兩種劑量OFQ都拮抗針刺鎮痛。TianJH等實驗發現100HZ電針可增強鼠中樞神經系統內源性OFQ的釋放,將可能反過來拮抗在電針大腦所產生的鎮痛效果。因此,OFQ被認為在電針鎮痛耐受性形成方面發揮重要作用。綜上所述,針刺鎮痛機理通過脊髓本身和脊髓上鎮痛機制共同發揮作用。粗纖維可激活脊髓本身的鎮痛機制,它是以腺嘌呤作為遞質介導的鎮痛效應。細纖維在相應節段脊髓背角激活會聚神經元和專一感受傷害性刺激的神經元,然后,興奮性信號傳到高位中樞,激活脊髓上疼痛抑制系統,以內源性阿片類物質為主要遞質,通過NRM及其下行途徑引起鎮痛作用,這一過程也有其它非阿片肽的參與。針刺鎮痛除了神經遞質的參與,還涉及細胞內的分子機制。c-fos與fli表達的中介作用研究發現傷害性刺激可誘發即刻早期基因c-fos和c-jun在中樞神經系統的表達。(c-fos是癌基因v-fos的細胞同源系列,后者是FBJ和FBR成骨肉瘤病毒所攜帶的轉化基因。c-fos編號一個磷酸核蛋白Fos。c-jun是癌基因v-jun的細胞同源序列,后者在禽類肉瘤病毒17中發現。c-jun編碼一個磷酸核蛋白Jun。c-fos和c-jun均為胞內的快速反應基因,能對外界刺激在數十分鐘內作出反應,它們的mRNA在胞質轉錄成蛋白fos和Jun后,快速轉入核內,Fos和Jun形成二聚體,fos-jun體與目的基因Ap-1結合位點結合,激活目的基因的轉錄活性。基因的表達產物Fos和Jun通過影響靶基因的轉錄速率