國外發生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發生致死、致殘的藥害事件。回顧這些歷史，可時時提醒我們密切關注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1.含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風等。哥倫布遠航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發現一些兒童發生肢端疼痛病，同時還有口腔發炎、牙齦腫脹、流涎、脫發、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經過長期的流行病學調查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區，在1939～1948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數是3歲以下的兒童。2.磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產一種磺胺酏劑，供應該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年9～10月間，這些地方忽然發現腎功能衰竭的病人大量增加。經調查，由于服用這種磺胺酏劑而發生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發現，許多服用過此藥的病人出現口腔炎，發熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗結果為白細胞減少癥、粒細胞減少癥，調查證明二者有因果關系。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951～1957年間調查時，沒有再發生由氨基比林引起的粒細胞減少癥、白細胞減少癥。1982年衛生部以（82）衛藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮的藥房，自己研制生產一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結果發現有270多人出現頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經毒理試驗評價所帶來的嚴重教訓，錫本身無毒，但當與有機碘結合后，就會變成劇毒物質。5.三苯乙醇與白內障三苯乙醇是20世紀50年代后期，美國默利爾公司生產的一種降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫院報告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現皮膚干燥、頭發脫落、白內障等癥狀，以后其他醫院也有類似報告。在強大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產并從市場上撤回產品。由于該藥品的不良反應潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發病，估計在幾十萬服藥者中，發生白內障的約有l000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發現它能防治旅行者腹瀉，迅速風行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫生發現有許多病人患亞急性脊髓視神經病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出專款，成立專門委員會對該病的病因進行流行病學調查。委員會里包括微生物學、藥理學、神經病學、神經病理學、流行病學、統計學及其它臨床學科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。據統計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據不完全統計，受理此案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質量檢驗合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應，有關制藥企業仍要適當進行賠償。由于這個事件有關企業共賠償患者l195億日元，按當時匯率計算約7億多元人民幣。7.孕激素與女嬰外生殖器男性化2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫藥市場（除日本外）主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他汀）。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因為有越來越多的報告證實，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯合使用時，出現了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴重的可能引起腎臟損害。拜斯亭于1997年上市，1999年進入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世界80多個國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫紋肌溶解導致死亡的報告，其中在12例報告中患者聯合使用了吉非羅齊。全球共有52例因服用拜斯亭產生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應顯著多于已經上市的其它同類產品，且多發生在大劑量及和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯合使用中。國內發生的嚴重藥品不良反應事例我國是藥品不良反應的重災區，每年約有500～1000萬住院病人發生藥品不良反應，其中嚴重的事件可達25～50萬件，約19.2萬人死于藥品不良反應。以下是幾例發生在我國的影響較大的事件。1．四咪唑（TMS）引發遲發性腦病20世紀70年代以后，全國各地相繼出現一種病因未明腦炎。至80年代，該腦炎發病數猛增，人群發病率達11.35/10萬(福州市，1981年)，遍布全國(見圖1)。至1986年全國報告病例已逾2萬，但僅福州市1981年發病率就達11.35/10萬，可見實際發病數遠超出報告病例數，估計受害人數上百萬，并一度成為神經科的主要危重癥，僅次于中風。1976年該病被命名為“散發性腦炎”（散腦）。1982年全國“腦炎”座談會認為該病可能為一組多病因的腦炎綜合征，涉及原發性病毒性腦炎和過敏反應性脫髓鞘腦炎。但由于缺乏流行病學群體性研究的論證，既難以肯定，又無切實有效的預防對策。為查明“原因不明脫髓鞘腦炎”的病因，溫州醫學院附屬第一醫院神經科鄭榮遠領導的“腦炎研究組”，運用流行病學方法，開展了溫州市該腦炎的病因研究；歷時十多年時間，在較大規模的人群中，實施了多項目的系列流行病學研究，最終確認服用驅蟲藥TMS和LMS（左旋咪唑）是該腦炎的病因，為該病的預防與控制找到了對策。2.藥物性耳聾據二○○○年三月第一次全國“愛耳日”宣傳材料，我國有聽力語言殘疾人1770萬，占全國人口的16.77%，其中七歲以下聾兒達80萬，老年性耳聾有949萬，每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙嚴重影響著這一人群的社會交往和生活質量。據調查，在全國1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當造成的約占據20%，并以每年2－4萬人的速度遞增。目前已發現能引起聽神經損害、導致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國的下一代和國家的未來。3.乙雙嗎啉誘發白血病乙雙嗎啉通過抑制人體細胞的分裂繁殖，從而達到治療牛皮癬的目的。自20世紀80年代初批準生產以來，由于治療牛皮癬見效很快，價格也便宜，有不少廠家在生產。乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發白血病，是一種極強烈的致白血病的細胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時，除了對表皮細胞具有抑制作用外，對骨髓的造血細胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為：白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長，一般為3個月到15年，所以患者一般察覺不到它的危害，等真的得了白血病時，為時已晚。我國牛皮癬患者數千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎啉導致白血病，這是一個數量驚人的群體。山東大學齊魯醫院腫瘤中心的張茂宏教授曾聯合省內18家醫院建立協作組，總結了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統計結果竟然有140例之多，其中男性90例、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎啉早在1985年就被世界衛生組織宣布為禁用藥物。國家衛生部從上世紀80年代初開始收集不良反應報告，乙雙嗎啉是近20年來報告例數最多的5種藥品之一。從1999年開始，國家藥監局每半年就對列入“黑名單”的藥物組織專家進行審核，由于乙雙嗎啉等藥物因上報資料不全故在此前未被列入禁藥。2001年12月，乙雙嗎啉被列入國家藥品不良反應監測中心第一期通報名單。由于使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能會引起白血病的信息被通報后，經專家們進一步評價，SFDA于2002年10月正式發文，決定停止使用該品種。4.龍膽瀉肝丸導致腎損害龍膽瀉肝丸中的關木通含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫學上最初報道于1964年，因其只是個例，所以未引起醫務界的重視。1993年，比利時醫學界發現馬兜鈴酸導致腎病，國外將其稱為“中草藥腎病”。北京中日友好醫院腎內科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人，此后共有100多例此類患者入院，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害病人；北京協和醫院、北京朝陽醫院等亦多次有此類病例報告。針對此情況，國家食品藥品監督管理局下發通知，自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理，后于4月2日取消了關木通的藥用標準，要求將含關木通的藥品采用木通代替。5.酮康唑引發中毒性肝損害酮康唑又稱里素勞，為廣譜抗真菌藥之一，但可明顯引發中毒性肝損害：口服后出現惡心、乏力、食欲不振，皮膚及鞏膜黃染；外用部位呈現皮膚紅腫、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發生此現象者以大于40歲的女性居多，療程越長發病率越高，病死率也很高。1986～1992年酮康唑治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6.20世紀80年代乙亞胺治療腫瘤，誘發白血病66例。7．上世紀80～90年代，蝮蛇抗栓酶臨床應用后引起過敏反應、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。8．1989～1991年，環孢霉素引起肝臟毒性30余例。9．90年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國內外類似的藥品不良反應危害事件還有不少。限于當時的歷史條件，這些事件的產生，有的是因為法規不健全，未經審批或審批不嚴；有的是由于人的認識水平的限制，在批準上市以前沒有發現；有的是由于新藥開發時受試的人群樣本太少，許多嚴重的不良反應難以發現；還有因同系物的開發放寬了安全性試驗，管理過程中要求不嚴等原因造成。這些嚴重藥害事件帶給我們的教訓是非常深刻的，同時也給了我們許多啟示：提高臨床前研究水平，完善相關資料。人的生命是寶貴的，藥品作為直接與人體相互作用的物質，其安全性必須受到高度重視。因此，不斷提高臨床前安全性研究技術水平，完善相關資料，提供全面、詳細、科學的藥物安全性信息，無疑對于降低藥品對人體的危害具有重要的參考意義。加強藥品上市前的嚴格審查。藥品是關系到人體健康的特殊商品，由于現代生產技術的突飛猛進，經批準上市后，其產量巨大、應用范圍廣泛，一旦藥品本身存在的缺陷未能在臨床前研究中發現并加以控制，其后果是嚴重的。因此，藥品審批部門應對藥品上市前的申報資料加強審查，確保安全性不確定的藥物不能上市。例如，盡管反應停事件的危害面如