文獻編號變更管理規程頒發部門SOP-QA-012-01質量確保部共2頁執行日期第1頁起草者審核者批準者起草日期審核時間同意日期分發部門1目的1.1制訂公司變更評價和控制的程序，確保任何變更處在受控制狀態；1.2嚴格管理與產品質量和生產條件有關的任何變更，維護產品的質量、安全和功效。2范疇本規程合用下列方面的變更控制：1.原輔料變更及供應商的變更；2.質量規格和包裝規格的變更；3.分析辦法變更；4.廠房、設備與設施的變更；5.工藝變更；6.包材和標簽的變更；7.其它涉及生產過程的變更。3職責3.1總體職責：3.1.1.生產工藝變更由生產車間提出。3.1.2設備動力部負責對廠房、設施與設備等變更的提出。3.1.3質量確保部（QC）負責對分析辦法等變更的提出，以及對全部變更數據的分析支持。3.1.4.質量確保部QA對工藝、原輔料、包裝和標簽，設備，廠房等變更的審核。3.1.5質量確保部經理負責對全部變更的同意。3.1.6銷售部門負責向產品銷售客戶提供變更的有關信息。3.1.7API認證辦負責向EDQM、FDA；SFDA或其它注冊國藥政部門及持有有關DMF資料的客戶有關信息的提供。3.2具體職責：3.2.1變更申請部門：（1）向主管部門提出變更申請；（2）負責提供變更申請所需的支持性材料；（3）變更同意后，實施變更前培訓及執行變更；（4）變更實施后的跟蹤；（5）收集有關的數據并送質量確保部歸檔。3.2.2變更所屬系統主管部門：（1）組織有關部門人員進行變更前的對比實驗及評定；（2）填寫評價報告；（3）負責變更項目的審核；（4）變更同意后，監督執行部門進行變更的實施；（5）組織進行變更實施后的再評價。3.2.4質量確保部（QA）：（1）審核評定變更申請的類型（微小變更、普通變更、重大變更）；（2）參加變更的評定；（3）審核變更項目；（4）監督變更的實施過程及部分變更后的跟蹤確認；（5）變更有關資料的歸檔保存。（6）同意變更3.2.5主管質量、技術、生產、設備等的部門經理：（1）參加重大變更的變更評定；（2）進行所管理系統的變更的審批；（3）總經理最后同意變更實施。4內容4.1變更的分類：根據變更對生產工藝和產品質量（涉及中間體）的影響程度，變更可分為重大、普通和微小變更三類。4.1.1微小變更：是指規定變更范疇對質量沒有影響的變更，用驗證成果支持過程或確認的變更，沒有影響或影響甚微，但對質量與變更前有等效性的變更。微小變更重要涉及但不限于下述內容：a.生產工藝過程中檢測項目的增加；b.由于藥品各藥典或國標升級改版而進行的更改；c.修改非核心原料的分析辦法；d.公司機構和人員的變化；e.縮小參數程度；實驗過程微小變更；f.設備備件的更換；g.公司機構和人員的變化；h.質量確保體系等同或升級的變更；i.其它不涉及TSE風險的生產過程中的參數或質量原則的輕微調節。4.1.2普通變更：指對產品的質量、性能、生產技術水平可能產生普通影響的變更。普通變更重要涉及但不限于下述內容：a.核心工序進行的同類型或相似的設備的變更；b.非核心工藝條件和參數的變更，如原輔料、溶媒的調節以及加料次序的變化等；c.工藝控制參數變更至更嚴格的范疇或采用新的精確度更高的中間體檢查辦法；d.產品外包材的變更；e.標簽的變更；f.生產輔助設備（動力中心、計量器械）的變更；g.生產及質量管理用的計算機軟件的變更；h.產品的倉儲條件及運輸辦法等的變更；i.非核心原料供應商的變化；j.原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；k.廠房或生產地址的變更（生產工藝不發生變化）；l.批量是原來十倍下列的增加或減少（僅限于減小或擴大生產的變更，如使用不同大小的設備）；m.物料質量原則中新增加檢查參數以及所增加檢查項目的檢查辦法的變更或替代；n.生產工藝中普通變更引發的雜質檔案或產品理化性質方面的變更；o.其它對產品的質量、性能、生產技術水平產生普通影響的變更。4.1.3重大變更：對中間體或成品質量有較大影響的變更，對質量影響分為減少，等同，提高。普通涉及下列內容：a.重要工藝路線及原料、輔料成分(原輔料配比)的變化；b.使用的起始物料和核心原料的變化；（涉及核心供應商和變更）c.批量超出原來十倍以上的變更；d.生產設施和設備的改型；f.產品內包材的變更；g.核心工藝條件和參數的變化；h.核心原材料、中間體、成品以及過程產品的分析辦法作重大的增補、刪除或修改；i.產品質量原則的變更；g.產品使用期（復驗期）的變更；k.其它對中間體或成品質量有較大影響的變更。對于其它未涉及在以上范疇內的變更，根據評審成果擬定，由QA經理同意變更類型并實施對應的管理。4.2變更控制總體規定：全部變更均應按對應的管理原則和規定進行，避免對已驗證的系統設備、工藝和重要原料進行未同意的自行變更。全部的變更均需在執行前的最少6個月告知有關方。4.3變更管理程序：變更管理的程序普通涉及下列內容：變更申請計劃的起草和提交、申請計劃的審批、變更所需對比實驗（實驗、驗證）的申請及實施、實驗成果評價及審批、告知有關方、新編及修改文獻、變更前培訓、變更實施、變更實施后再評價等。4.3.1變更申請計劃的起草和提交4.3.1.1部門申請變更需填寫變更申請計劃表，申請a.申請部門、產品名稱/規格、申請變更項目、起草人、申請日期；b.變更申請編號、預定實施負責人；c.根據變更分類原則闡明所申請的是微小、普通或重大變更；d.具體闡明變更內容及變更理由，并對變更對質量的預期影響進行初步評定；e.闡明與否需要進行現場對比實驗、與否需要驗證、與否需要增加產品的質量檢查、與否需要進行穩定性實驗；f.涉及變更文獻的名稱及編號（涉及版本號）。4.3.1.2申請計劃4.3.2變更申請計劃表的審批所屬系統主管部門對申請部門提交的變更申請計劃表進行預審批后，交質量確保部門QA負責人進行復審批，最后交總經理予以同意。4.3.3變更對比實驗（驗證）申請及實施對于同意的變更申請計劃，需要進行實驗（驗證）的，申請部門向系統主管部門進行變更對比實驗（驗證）的申請，通過同意后，申請部門實施變更的對比實驗（驗證）。4.3.3.1對比實驗實施：對比實驗需最少進行三批。實施部門需匯總實驗數據并寫出實驗總結和報告，內容最少涉及變更前后的操作辦法，收率、質量對比分析，必要時還需提供產品穩定性實驗數據，以此作為最后同意變更前的數據支持。4.3.3.2驗證：對于同意驗證的變更申請計劃，由變更實施部門組織編寫驗證方案，經QA負責人同意后實施驗證。對驗證的3批產品和變更前的產品質量進行比較，比較質量符合性及雜質、殘留溶劑的等同、提高或減少。驗證的成果要形成驗證報告。4.3.4變更對比實驗成果評價及變更審批實施部門完畢對比實驗或驗證，系統主管部門組織進行對變更對比實驗成果的評價，明確實驗對產品質量的影響，報主管部門負責人、質量部門QA負責人、質量確保部經理完畢內部審批。4.3.5告知有關方變更成果評價及內部審批完畢后，及時將變更計劃告知下列有關方：4.3.5.1EDQM、FDA，SFDA等注冊國家的藥政機構API認證辦有關人員按照EDQM、FDA，SFDA規定的變更申請方式，完畢申請材料的編寫及申報。4.3.5由質量確保部下發對應告知，銷售部有關人員按照本規程的規定方式告知有關客戶。4.3.6新編或修訂文獻及培訓有關方同意變更前，變更實施部門完畢有關文獻的編制和修訂工作。變更實施部門完畢對新編或修訂的文獻及變更實施的培訓，為變更實施前做好準備。4.3.7變更的實施有關方同意變更的實施后，報總經理同意最后實施。總經理同意后，主管部門組織有關部門實施變更。4.3.8變更實施后的再評價變更實施后的一種月內，所屬主管部門組織完畢對實施狀況的再評價。4.4各類變更的具體管理程序4.4.1重大變更重大變更的管理包含上述變更控制的全部內容，普通按照下述流程進行：變更申請部門起草變更申請計劃→提交變更申請計劃→申請計劃審批→變更實驗（實驗、驗證）申請及實施→變更實驗（驗證）成果評價及審批→告知有關方→新編制、修改文獻→變更前培訓→變更的實施→變更實施后的再評價。4.4.2普通變更普通變更原則上按照下述流程進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃→提交變更申請計劃→申請計劃的審批→告知有關方→新編制、修改文獻→變更前培訓→變更的實施→變更實施后的再評價。對于普通變更對質量可能產生較大影響的狀況，質量管理部門（QA）決定與否進行現場對比實驗（驗證）、穩定性實驗等項目，確需進行上述實驗的普通變更則按照重大變更管理的程序進行管理。4.4.3微小變更該類變更按照下述程序進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃→提交變更申請計劃→申請計劃審批→告知有關方→新編、修改文獻→變更前培訓→變更的實施。微小變更采用年度統一報告的方式告知有關方，即每年的12月份，將一年內發生的微小變更進行匯總，一起提交給有關方。4.5其它有關管理4.5.1變更的編號管理為了便于對變更的控制管理，申請部門填寫完《變更申請計劃表》后，由質量確保部按照申請的先后次序對變更進行編號，編號方式為：BG-年份-流水號，其中年份用四位數表達，流水號從001開始，例如：“BG--001”表達質發生的第一種變更。4.5.2變更登記臺帳變更實施部門、質量確保部QA均建立對應的“變更登記臺帳”，方便于對變更進行統計、分析及其它的管理工作的進行。5．附表：變更管理程序流程圖附件一變更申請計劃表SOP-QA-024-01RE01變更對比實驗評價報告SOP-QA-024-01RE02變更審批與實施表SOP-QA-024-01RE03變更登記臺帳SOP-QA-024-01RE04附件一變更管理程序流程圖變更所在部門收集資變更所在部門收集資料編寫變更申請計劃，編寫變更申請計劃，判斷變更類型（重大、普通、微小）變更申請計劃提交給QA變更申請計劃提交給QA變更申請計劃審批變更申請計劃審批及變更類型擬定微小變更重大變更微小變更重大變更普通變更實施變更向主管部門提出實驗申請普通變更實施變更向主管部門提出實驗申請以年報方式告知有關方實驗申請的審批及實驗的實施以年報方式告知有關方實驗申請的審批及實驗的實施實驗申請的審批及實驗的實施實驗申請的審批及實驗的實施變更的評價與審批變更的評價與審批同意變更后再評價實施變更告知有關方變更前文獻編制及修改、培訓等準備工作同意變更后再評價實施變更告知有關方變更前文獻編制及修改、培訓等準備工作SOP-QA-012-01RE01變更申請計劃表編號：申請部門（公章）產品名稱/規格起草人申請日期變更編號預定實施負責人申請變更項目變更類別微小變更□普通變更□重大變更□變更內容（具體闡明）變更理由變更對質量的預期影響有□無□理由：現場對比實驗需要□不需要□驗證需要□不需要□產品質量檢查需要□不需要□穩定性實驗需要□不需要□涉及變更文獻名稱&編號所屬系統主控部門負責人預審批簽字：年月日QA負責人復審批簽字：年月日質量副總審批簽字：年月日告知有關方審批及變更實施日期EDQM同意□SFDA同意□FDA□其它藥政機構同意□客戶同意□其它有關方同意□變更實施日期：普通變更實施后評價主管部門負責人（簽字）：年月日SOP-QA-012-01RE02變更對比實驗評價報告編號：申請部門（公章）產品名稱/規格報告人填報日期實驗編號申請變更項目/編號實驗前狀況（最少三批的數據）實驗狀況（最少三批的數據）實驗結論質量符合性：EP□BP□USP□JP□CP□其它□雜質等同性：無機溶劑□有機溶劑□殘留溶劑□物料性能：粒徑□晶形□密度□其它□其它結論：實驗部門負責人（簽字）：年月日系統主管部門審核主管部門：審核意見：主管部門負責人（簽字）：年月日附件SOP-QA-012-01RE03變更審批與實施表編號：主管部門變更編號報告人日期變更內容對產品質量影響評價主管部門審批