多靶點抑制腫瘤信號轉導的研究進展

1聯合應用治療乳腺癌的藥物腫瘤是一種危害人類健康的嚴重疾病。腫瘤的治療一直被全世界所密切關注。傳統的化學治療藥物非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡,在殺死腫瘤細胞的同時,也破壞了人體正常細胞。許多細胞毒性藥物治療范圍有限,且易引起治療相關的不良反應。而靶向于特異性通路可阻止腫瘤生長并減少對正常細胞的毒性。抗腫瘤藥物的開發已經從經驗的隨機篩選過渡到合理的根據作用機制而靶向于特異細胞功能異常的藥物開發。許多由靶向策略所開發的藥物已經應用于臨床并取得了良好的療效,如用于治療乳腺癌的作用于HER2跨膜受體的單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab,Herceptin)和可直接用于非小細胞肺癌表皮生長因子受體的小分子藥物吉非替尼(gefitinib)等。腫瘤是一種復雜的疾病,其特征是多種遺傳和分子的改變影響了細胞的增殖、存活和分化。腫瘤的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通路,這使得僅作用于一個靶點不能完全殺滅腫瘤細胞。因此在臨床中常需要作用于多個影響腫瘤生長重要環節的不同藥物的聯合應用。在大多數情況下,兩個單靶點藥物聯用所產生的不良反應將可能是二者單獨應用時的總和。而且兩個單靶點藥物的聯合應用有可能引起藥物的相互作用,如對藥物的吸收和代謝產生影響,即使不產生相互作用,這些藥物通常也不能以它們單獨應用時的劑量聯用。作用于多靶點的單一藥物能同時作用于某一疾病相關病原體的多個分子靶點,產生多種藥理活性。相對于單靶點藥物和多種單靶點藥物聯用來說,多靶點藥物具有更多優越性,可避免產生藥物相互作用,作用全面,不良反應減少,且患者的依從性更佳。多靶點抑制腫瘤信號轉導是腫瘤治療和藥物開發的新方向,多項研究結果表明,多靶點藥物的治療效果優于單靶點藥物。在各種分子靶點中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究較多且效果明顯的抗腫瘤藥物靶點。目前已有多種結構的多靶點酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物上市或進入臨床研究。2受體酪氨酸激酶酪氨酸激酶是一組催化蛋白質酪氨酸殘基磷酸化的酶,能催化ATP上的磷酸基團轉移到許多重要的酪氨酸殘基上,使其殘基磷酸化。激酶調節的蛋白質磷酸化是通過信號轉導調節酶活性的重要機制。酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導中起著十分重要的作用,它參與正常細胞的調節、信號傳遞和發育,也與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關。酪氨酸激酶功能的失調,會導致其下游信號途徑激活,引起細胞增殖調節紊亂,最終導致腫瘤形成。在人類基因組中發現了大約2000個激酶,其中超過90個為蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶按其結構可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。受體酪氨酸激酶通常具有一個可以與特定配體相結合的細胞外結構域、一個跨膜區及一個可以選擇性地與底物結合并將其磷酸化的細胞內激酶域。將配體與受體酪氨酸激酶的細胞外結構區域結合,引起其結構改變從而產生酶催化活性。許多受體酪氨酸激酶都與腫瘤的形成相關,其原因包括基因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達。目前已知的約60個受體酪氨酸激酶根據其細胞外區域結構的不同可被分為20多個亞家族,如圖1所示。它們在不同的細胞活動中起著關鍵的作用。2.1產物的抑制劑受體EGFR家族包括EGFR(HER1/ERBB1)、HER2(neu/ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4),此類受體高表達于上皮細胞腫瘤,在特異性配體的誘導下能夠發生家族成員的二聚化,從而激活細胞內下游信號轉導途徑,調控細胞的增殖、分化、遷移等生物效應。2.2胰島素受體imr家族INSR家族包括胰島素受體、胰島素樣生長因子受體和胰島素相關受體等。此類受體常在血液系統腫瘤中高表達。2.3激因子1受體、干細胞生長因子受體和flp2/flt3的變化PDGFR家族的成員除了PDGFR-α和PDGFR-β外,還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細胞生長因子受體(KIT/SCFR)和FLK2/FLT3。此類受體高表達于上皮細胞腫瘤,PDGF在肺癌中起類似生長因子的作用,可通過多種效應作用于內皮細胞和間質細胞,促進血管形成。2.4kr和vegf在乳腺癌患者中的表達家族成員包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。VEGF在許多癌癥組織中過量表達,包括肝癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌等。VEGF及其受體在腫瘤新生血管生成中起關鍵作用。2.5fgfr-3和fgfr-4家族成員包括FGFR-1,FGFR-2,FGFR-3和FGFR-4。FGFR是一種能調節細胞分裂、增殖、遷移及分化的多效生長因子,此類受體在血管生成方面起重要作用。2.6原肌球蛋白受體激酶tlk家族TRK家族包括TRKA,TRKB和TRKC。TRK信號通路與腫瘤密切相關,在許多腫瘤中均可高表達,包括神經上皮細胞和成神經細胞瘤等。2.7hgf抑制劑HGFR家族的受體包括MET和RON,HGF通過結合并作用于特異性-酪氨酸跨膜受體C-MET而在腫瘤侵襲、轉移及血管生成中發揮著重要作用。2.8eph誘導的細胞信號轉導EPHR家族是已知最大的酪氨酸激酶受體家族,EPHR介導的細胞信號轉導在組織和器官的形成、神經系統的信號傳遞、血管生成、細胞與細胞之間的黏附及腫瘤的生成等方面發揮著重要的調節作用。2.9tee2試驗TIE家族包括2個成員,TIE1和TIE2(TEK)。TIE受體是最有效的血管新生調節因子,在肝細胞癌血管發生過程中亦有至關重要的作用。2.10非受體酪氨酸激酶LTK家族包括LTK和ALK。LTK類似一種缺乏細胞外區域的跨膜受體,能夠向細胞內傳遞增殖信號,可能是前B細胞生長和分化因子的受體。非受體酪氨酸激酶不是跨膜受體,一般沒有細胞外結構,它們通常持續或暫時位于胞漿,或在細胞膜內側與跨膜受體結合,所以又稱為胞漿型酪氨酸激酶。非受體酪氨酸激酶主要是通過細胞因子受體、T細胞受體及其他信號通路執行信號轉導功能。非受體酪氨酸激酶主要包括SRC,ABL,JAK,ACK,CSK,FAK,FES,FRK,TEC和SYK等家族,如圖2所示。第1個被鑒定出的非受體酪氨酸激酶為C-SRC致癌蛋白。許多動物的細胞中都包含有SRC家族的酪氨酸激酶,SRC家族的成員被發現可調節許多細胞過程。SRC蛋白在信號轉導通路中具有重要作用,高表達的SRC蛋白可與其他激酶共作用,通過改變正常細胞的信號轉導,誘發細胞的癌變。3多酚氧化酶抑制劑3.1egfr-her2抑制劑文獻已經報道了多類酪氨酸激酶抑制劑,其中苯胺喹唑啉類化合物是目前為止發現的活性最高、選擇性最好的一類酪氨酸激酶抑制劑,文獻報道的該類化合物主要作用靶點為EGFR。目前已有數個苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑上市,還有大量的化合物正在進行開發或已進入臨床。國外對該類抑制劑的結構改造、構效關系和藥理活性等進行了大量的研究:在苯胺3位取代基上含有親脂性取代基對活性有利,在苯胺上連接大的基團對活性不利,而將苯胺上的H替換為F、Cl、Br或I原子則可以明顯提高化合物的活性;在喹唑啉的6位和7位上連接給電子基團對活性有利,且6位及7位取代位置附近可以允許存在較大的基團;在喹唑啉環上的7位取代位置附近引入N原子和O原子有利于活性的提高。目前上市的各種含喹唑啉基團的酪氨酸激酶抑制劑的結構均符合以上構效關系。3.1.1拉帕替尼(lapatinib,GW572016,Tykerb)拉帕替尼是由葛蘭素-史克公司開發的苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑,是EGFR和HER2的可逆性雙重抑制劑。拉帕替尼可同時抑制EGFR和HER2這兩種酪氨酸激酶,IC50值分別為10.8和9.3nmol·L-1。拉帕替尼在EGFR和HER2過表達的腫瘤細胞系中可對MAPK和PI3K的信號轉導產生抑制作用。對拉帕替尼產生的響應與HER2過表達顯著相關,它可抑制HER2,RAF,AKT和ERK的磷酸化。在具有EGFR表達或HER2過表達的晚期實體瘤患者中進行的臨床研究表明,拉帕替尼在每日650~1600mg的劑量范圍內具有臨床活性,在最高劑量下具有良好的耐受性。拉帕替尼已經于2007年經FDA批準上市,用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌和胃癌等。3.1.2伐地他尼(vandetanib,Zactima,ZD474)伐地他尼是阿斯特拉-澤尼卡公司開發的苯胺喹唑啉類多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它是EGFR,VEGFR和RET的拮抗劑,目前正在進行Ⅲ期臨床研究。由于可同時靶向于VEGFR和EGFR信號通路,伐地他尼可產生比單獨靶向于任意一個通路更好的臨床效果。在晚期非小細胞肺癌患者中進行的隨機雙盲Ⅱ期臨床研究結果表明,與吉非替尼相比,伐地他尼可延長患者的疾病無進展生存時間。在另一個Ⅱ期臨床研究中,多西他賽(docetaxel)和伐地他尼聯合應用可延長患者的生存時間。其他研究表明,伐地他尼對乳腺癌、甲狀腺癌和晚期多發性骨髓瘤均有抗腫瘤活性,常見的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹和皮膚瘙癢等。3.1.3BIBW-2992(Tovok)BIBW-2992是由BoehringerIngelheim公司開發的用于治療非小細胞肺癌的候選藥物,2008年進入Ⅲ期臨床研究。在Ⅱ期臨床研究中主要用于治療胸、前列腺和頭頸部的癌癥和神經膠質瘤。BIBW-2992是EGFR和HER2的不可逆的雙重抑制劑,對EGFR和HER2的IC50值分別為0.5和14nmol·L-1。BIBW-2992在臨床研究中具有較好的耐受性,不良反應主要包括皮疹、腹瀉和轉氨酶升高。3.1.4西地拉尼(cediranib,AZD-2171)西地拉尼是阿斯特拉-澤尼卡公司開發的苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑。西地拉尼可靶向作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,C-KIT和PDGFR。在臨床前實驗中發現西地拉尼可抑制多種腫瘤的血管發生并抑制腫瘤生長。Ⅰ期臨床研究顯示西地拉尼單獨給藥劑量少于45mg·d-1時具有良好的耐受性。3.1.5坎奈替尼(canertinib,CI-1033)坎奈替尼是由輝瑞公司開發的口服不可逆酪氨酸激酶抑制劑,屬于喹唑啉類化合物?？材翁婺峥芍苯幼饔糜贓GFR家族的ATP結合位點,包括EGFR,HER2,HER3和HER4。臨床前研究表明,坎奈替尼在體內可對一系列腫瘤模型產生抗癌活性?？材翁婺嵩诜伟?、乳腺癌和頭頸部癌患者中進行了Ⅱ期臨床試驗。在一項臨床研究中,單獨給坎奈替尼沒有觀測到臨床相關的活性。目前已經終止了坎奈替尼臨床研究。3.2致慢性細胞基因突變活性的藥物含喹啉結構的酪氨酸激酶抑制劑是在喹唑啉類化合物的構效關系研究的基礎上設計開發的。在對喹唑啉類化合物進行分子對接試驗和構效關系分析時發現,喹唑啉3-位上的氮原子并不直接與酶的殘基相結合。因此將該氮原子替換為碳原子并引入吸電子基團如氰基時,與喹唑啉類化合物相比可保持整體的構型和電荷分布,且不影響其活性評價的結果。3.2.1HKI-272HKI-272是惠氏公司開發的3-氰基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑。HKI-272是EGFR和HER2的高選擇性抑制劑,IC50值分別為92和59nmol·L-1。它也可以輕微抑制其他兩種酪氨酸激酶KDR和SRC,IC50值分別為800和1400nmol·L-1。HKI-272是一個有前景的治療乳腺癌和其他HER2相關腫瘤的候選藥物,由于它也可以抑制EGFR,因此在HER2和EGFR同時過表達的腫瘤中有可能取得更好的治療效果。目前HKI-272正在進行治療非小細胞肺癌、乳腺癌和晚期實體瘤的Ⅱ期臨床研究。3.2.2伯舒替尼(bosutinib,SKI-606)伯舒替尼也是惠氏公司開發的3-氰基喹啉類SRC和ABL激酶的雙重抑制劑。伯舒替尼對SRC的IC50值為1.2nmol·L-1,對不依賴支持物生長的SRC轉導的成纖維細胞的IC50值為100nmol·L-1,也可在同等或相對低的濃度下抑制SRC依賴的蛋白酪氨酸磷酸化。伯舒替尼具有高效的抗增殖活性,可抑制慢性粒細胞白血病細胞的增殖和存活。伯舒替尼在體內可抑制慢性粒細胞白血病移植物的活性,使裸鼠體內的K562腫瘤移植細胞消退。其對ABL激酶的抑制活性被認為是伯舒替尼對抗慢性粒細胞白血病細胞增殖活性的主要原因。伯舒替尼對BCR-ABL酪氨酸磷酸化抑制濃度為100nmol·L-1,在這個濃度下,伯舒替尼可有效抑制BCR-ABL相關的骨髓細胞的增殖和存活。伯舒替尼目前正在進行Ⅱ期臨床研究。3.2.3多維替尼(dovitinib,CHIR-258,TKI258)多維替尼是一個口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,由諾華公司開發,目前正進行Ⅱ期臨床研究。多維替尼可有效抑制與腫瘤生長和血管發生相關的多種受體酪氨酸激酶,包括FLT3(1nmol·L-1),C-KIT(2nmol·L-1),VEGFR1/2/3(10nmol·L-1),FGFR1/3(8nmol·L-1),PDGFR-β(27nmol·L-1)和CSF-1R(36nmol·L-1)。部分多發性骨髓瘤患者發病的原因是受體酪氨酸激酶的易位表達,多維替尼對FGFR3的IC50值為5nmol·L-1,可引起相關細胞的生長抑制和細胞毒性效應,因此可用于多發性骨髓瘤的治療。3.2.4OSI-930OSI-930是由OSIPharmaceuticals公司開發的酪氨酸激酶抑制劑,它對KIT,KDR和PDGFR-β的IC50值分別為80,9和31nmol·L-1。在7種不同的腫瘤組織型中選擇了23種腫瘤移植物,OSI-930在其中13種腫瘤移植物中顯示出有效的抗腫瘤活性。這些研究表明,SI-930可在范圍較廣的人類腫瘤類型中產生臨床抗腫瘤活性。OSI-930正在進行Ⅱ期臨床研究。3.2.5EKB-569EKB-569是惠氏公司開發的一種選擇性不可逆表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。EKB-569抑制EGFR的IC50值為39nmol·L-1。它可以抑制過表達EGFR的人類腫瘤細胞系的生長(對A431細胞的IC50值為80nmol·L-1),也可以抑制小鼠腫瘤移植模型中的A431細胞的生長。EKB-569對細胞的生長抑制與它對EGFR自磷酸化的抑制作用相關,也與對下游信號通路中的AKT,ERK1/2和STAT3的蛋白磷酸化抑制作用相關。它在體內外研究中可抑制EGFR或HER2過表達的腫瘤細胞生長,可用于晚期實體瘤的治療。EKB-569目前已經終止臨床試驗。3.3其他特殊類型實體瘤治療吲哚環也是一類重要的酪氨酸激酶抑制劑的母核結構,該類化合物的共同特點是都包含一個六元芳香環駢五元環的稠環母核,特別是氧化吲哚環,在稠環母核3位以雙鍵橋接吡咯及其衍生物或各種其他取代基團時活性較好。3.3.1蘇尼替尼(sunitinib,Sutent,SU11248)蘇尼替尼是由輝瑞公司開發的一種新型吲哚酮類口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可對VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-α,PDGFR-β和其他酪氨酸激酶產生特異性抑制作用。蘇尼替尼的抗腫瘤活性已經在各種晚期惡性腫瘤患者中得到證實,包括腎細胞癌、胃腸間質瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌等。FDA于2006年批準本品用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質瘤患者,也批準其用于晚期腎細胞癌患者。本品在其他實體瘤治療中的應用也已進入Ⅱ期臨床研究。3.3.2SU6668SU6668是Sugen公司開發的一個吲哚酮類多靶點小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,它可有效抑制FLK-1/KDR,PDGFR和FGFR等酪氨酸激酶的活性。SU6668可阻斷血管生長因子的合成和釋放,通過抗血管生成和抑制細胞生長發揮抗腫瘤作用。SU6668在體內可抑制裸鼠皮下移植瘤的生長,并能使成型的移植瘤消退。SU6668毒性較低,沒有明顯的耐藥性,與放療聯合應用比單一應用更為有效。目前SU6668正在進行Ⅱ期臨床研究。3.3.3BIBF-1000BIBF-1000是由BoehringerIngelheim公司開發的小分子酪氨酸激酶抑制劑,它可以選擇性地作用于VEGFR、FGFR和PDGFR等酪氨酸激酶亞家族。在體內研究中發現BIBF-1000可使纖維變性減弱,在體外BIBF-1000也可抑制成纖維細胞分化為肌成纖維母細胞。BIBF-1000可減少膠原沉積并抑制前纖維變性基因的表達。BIBF-1000及其相關的小分子代表著一種間質性肺纖維化的新治療方法。BIBF-1000目前正在進行Ⅱ期臨床研究。3.3.4二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate,AMG-706)AMG-706是Amgen公司開發的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以選擇性地作用于VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR和KIT受體,抑制腫瘤血管生成并誘導腫瘤消退。AMG-706可抑制由VEGF誘導的人體上皮細胞增生。AMG-706在臨床前研究中表現出良好的耐受性,對動物模型沒有顯著的體重和健康方面的影響。組織學分析顯示AMG-706治療的動物內皮細胞程序性死亡的增加和血管面積的減少。臨床研究顯示AMG-706在晚期實體瘤患者中具有良好活性。3.3.5米哚妥林(midostaurin,PKC412)米哚妥林是諾華公司研發的N-苯甲?；宙邏A類多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以抑制PKC,FLT3,KIT,KDR,PDGFR-α和PDGFR-β的活性。Ⅰ期臨床試驗顯示,米哚妥林長期口服給藥是安全的,主要不良反應包括惡心和嘔吐等。Ⅱ期臨床試驗表明,米哚妥林通過抑制FLT3靶點對急性粒細胞白血病產生治療效果。目前該藥正進行Ⅱ期臨床研究。3.4耐藥活性成分阿西替尼、BMS-599626和帕佐帕尼的分子結構中均包含有吲唑母核,其中在吲唑的5或6位引入N或S等給電子基團,且對引入的吸電子基團進行芳香化取代時活性較好。3.4.1阿西替尼(axitinib,AG-013736)阿西替尼是由輝瑞公司開發的一種高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的抑制劑,有研究顯示阿西替尼也可抑制PDGFR-β和KIT。臨床前數據表明,阿西替尼的抗血管生成活性是其具有抗腫瘤活性的主要原因。Ⅱ期臨床研究顯示,阿西替尼對耐細胞因子的轉移性腎細胞癌有效。3.4.2BMS-599626BMS-599626是由施貴寶公司開發的口服EGFR,HER2和HER4受體抑制劑,IC50值分別為22,32和190nmol·L-1。BMS-599626可消除EGFR和HER2的信號轉導,從而抑制依賴于這些受體的腫瘤細胞的增殖,而對不表達這些受體的細胞無影響。在晚期實體瘤患者中進行的Ⅰ期臨床研究顯示,BMS-599626具有較好的耐受性和良好的藥代動力學性質。3.4.3帕佐帕尼(pazopanib,GW-786034)帕佐帕尼是由葛蘭素史克公司開發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可以抑制EGFR-1、EGFR-2、EGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT。臨床前研究發現帕佐帕尼具有良好的抗血管生成和抗腫瘤活性,與化學治療藥物聯合應用可產生協同作用。在動物模型中,帕佐帕尼對多種腫瘤都均可產生顯著的抗腫瘤活性,并表現出良好的藥代動力學特性和口服生物利用度。在Ⅰ期臨床研究中發現,帕佐帕尼對包括腎癌在內的幾種腫瘤有活性,毒性較小且藥代動力學性質良好。帕佐帕尼目前正在進行Ⅲ期臨床研究。3.5伊馬替尼伊馬替尼伊馬替尼是一個特異性的BCR-ABL激酶抑制劑,在進入臨床的幾年內,伊馬替尼顯著地改變了慢性粒細胞白血病的一線治療方法。伊馬替尼的一個顯著的缺點是容易產生耐藥性,為了克服伊馬替尼的這個缺點,幾個包含嘧啶結構的伊馬替尼類似物,如INNO-406和達沙替尼相繼進入臨床研究。這兩個化合物均可阻斷BCR-ABL激酶的自磷酸化,且活性是伊馬替尼的100~330倍。3.5.1伊馬替尼(imatinib,Gleevec,STI-571)伊馬替尼是由諾華公司開發的的2-苯基氨基嘧啶類化合物,它可選擇性抑制BCR-ABL,C-KIT和PDGFR等酪氨酸激酶。FDA已于2001年5月批準用于治療慢性粒細胞白血病。伊馬替尼也可用于胃腸道間質瘤小細胞肺癌和成膠質細胞瘤等多種惡性腫瘤的治療。伊馬替尼具有耐受性良好和不良反應輕微等優點。3.5.2INNO-406(NS-187)INNO-406是由CytRx公司開發的一種新型的BCR-ABL和Lyn的雙重抑制劑。INNO-406在體外的活性是伊馬替尼的25~55倍,在體內的活性大于10倍。Ⅰ期臨床試驗表明INNO-406具有良好的耐受性,在對伊馬替尼產生耐藥的患者中顯示出良好的臨床活性,不產生劑量相關的毒性。3.5.3達沙替尼(dasatinib,BMS-354825)達沙替尼是施貴寶公司開發的新型雙重SRC和BCR-ABL激酶抑制劑。體外研究表明,在由非突變的BCR-ABL轉導的細胞中,達沙替尼活性是伊馬替尼的325倍,對全部驗證的BCR-ABL突變有活性。這些活性可能與達沙替尼與BCR-ABL的活性或非活性結構結合相關。達沙替尼也可抑制與SRC激酶家族相關的對伊馬替尼的耐藥性。一項Ⅱ期臨床試驗顯示,達沙替尼可對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細胞白血病患者有較好的活性。3.5.4AEE788AEE788是諾華公司開發的具有吡咯并嘧啶結構的EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的雙重抑制劑,它具有抗腫瘤和抗血管生成的活性。AEE788可在納摩爾水平上抑制EGFR和VEGFR酪氨酸激酶,IC50值分別為EGFR2nmol·L-1、HER26nmol·L-1、KDR77nmol·L-1和FLT-159nmol·L-1。在細胞內,生長因子誘導的EGFR和HER2磷酸化作用也可被有效地抑制,IC50值分別為11和220nmol·L-1。AEE788對一系列EGFR和HER2過表達的細胞系顯示出抗增殖活性,并抑制EGF和VEGF誘導的人臍靜脈內皮細胞的增殖。AEE788具有良好的藥代動力學特性,在數個癌癥的動物模型中顯示出有效的抗腫瘤活性,包括過表達EGFR和HER2的腫瘤細胞。在小鼠植入模型中,AEE788也可抑制VEGF誘導的血管生成。目前AEE788正在復發的多形性惡性膠質瘤患者中進行Ⅱ期臨床試驗。3.6拉替尼的結構伐他拉尼(vatalanib,PTK-787,ZK-222584)和特拉替尼(telatinib,BAY-57-9352)的分子結構很相似,其結構中均包含噠嗪結構,且在噠嗪的1位引入了對氯苯胺取代基團。伐他拉尼和特拉替尼均可同時抑制包括VEGR和PDGFR在內的多個酪氨酸激酶受體。3.6.1egf受體抑制劑伐他拉尼是由諾華和ScheringAG公司開發的口服噠嗪類酪氨酸激酶抑制劑。伐他拉尼是一個有效的酪氨酸激酶抑制劑,它可直接作用于VEGF受體的ATP結合位點。伐他拉尼還可以抑制FLT-1,FLK-1/KDR,PDGFR-h,FLT-4,C-KIT和C-FMS等多種酪氨酸激酶。伐他拉尼可抑制上皮細胞的遷移和增殖,但對不表達VEGF受體的細胞沒有細胞毒性或抗增殖效應。在臨床前研究中發現伐他拉尼可對數種腫瘤細胞移植物的生長產生抑制作用,包括表皮、結腸、前列腺、腎臟和甲狀腺的癌腫等。伐他拉尼用于治療結腸癌的研究已經進入Ⅲ期臨床試驗。3.6.2vegfr-2特拉替尼是由BayerAG公司開發的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制VEGFR-2,VEGFR-3和PDGFR-β等。臨床前數據表明,特拉替尼可靶向于VEGFR信號通路,有助于抗腫瘤活性的提高。在71名實體瘤患者中進行的Ⅰ期臨床研究中發現,在1500mg劑量下特拉替尼是安全的并具有良好的耐受性。3.7抗血管生成藥物1995年拜爾和OnyxPharmaceuticals公司通過高通量篩選發現了一個含有3-噻吩基脲結構的化合物是RAF1激酶的高效抑制劑,IC50值為17μmol·L-1。通過構效關系的分析發現,脲基團對RAF1激酶的抑制活性是很關鍵的。以其為先導物,設計得到了一系列含有脲基團的RAF1激酶抑制劑,最終得到了索拉非尼。除靶向于RAF信號通路,索拉非尼還是VEGFR和PDGFR的抑制劑,其他幾個包含有脲基團的化合物也對VEGFR和PDGFR具有較強的抑制作用。3.7.1索拉非尼(sorafenib,Nexevar,BAY43-9006)索拉非尼是由拜爾和OnyxPharmaceuticals公司開發的雙芳基脲類化合物,2005年被FDA批準用于晚期腎癌的治療。索拉非尼是第1個可靶向于RAF(IC50值為6nmol·L-1)的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,它可通過靶向于RAF信號通路阻斷腫瘤細胞的增殖,靶向于VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3產生抗血管生成作用。在體外研究中發現索拉非尼還可以作用于PDGFR-β、FGFR、C-KIT、FLT-3和RET等多種酪氨酸激酶。索拉非尼常見的不良反應包括腹瀉、皮疹、手足綜合征、疲乏、高血壓和脫發等。在晚期腎癌患者中進行的Ⅲ期臨床試驗中,與安慰劑組相比,索拉非尼顯著地延長了患者的疾病無進展生存時間,且生活質量顯著改善。其他臨床研究表明索拉非尼對晚期肝細胞癌、黑素瘤和非小細胞肺癌等實體瘤均具有潛在的抗腫瘤效應。3.7.2KRN951KRN951是由KirinBrewery公司開發的喹啉-脲類口服VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,具有對抗腫瘤血