抑郁癥與腎上腺軸關系的研究進展

抑郁是一種以抑郁、活動能力和思維和認知功能遲緩為主要臨床特征的心境障礙。其核心癥狀包括心境或情緒低落、興趣缺乏以及樂趣喪失,是一種嚴重影響人類身心健康的精神性疾病。WHO專家預測,到2020年精神性疾病將成為導致死亡和殘疾的第2大疾病,僅次于缺血性心臟病,是21世紀的重要“殺手”,其終身患病率超過15%。普通人群中抑郁癥的年發病率約為200/10萬,且發病率呈逐年上升趨勢。據報道,目前中國的抑郁癥患者已超過2600萬,九成患者不知情,在我國的自殺和自殺未遂的人群中,抑郁癥患者占了50%~70%。近年來,在我國逐年遞增的大學生自殺的事例中,有60%都與抑郁癥或精神分裂癥等精神疾病有關,且大學生患抑郁癥的比例高達3%~5%,抑郁癥已成為大學校園的一大殺手。抑郁癥帶給中國的總經濟負擔達到622億元人民幣,因此對抑郁癥的預防與治療已迫在眉睫。1抑郁的發病機制1.1神經免疫藥物維持治療正常情況下,當機體受到強烈刺激時,應激的基本反應為一系列的神經內分泌改變,其中最主要的變化為下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenocortical,HPA)軸的強烈興奮。其生理機制如下:(1)室旁核神經元分泌出促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH);(2)CRH通過垂體門脈系統運輸到神經垂體,刺激神經垂體釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH);(3)ACTH通過體循環到達腎上腺,促進腎上腺皮質釋放糖皮質激素(glucocorticoidGC),靈長類動物主要為皮質醇(cortisol,CORT),齲齒類動物主要為皮質酮(corticosterone,CORT),也叫腎上腺酮;(4)GC通過快調節機制(對GC濃度升高速度敏感)作用于海馬的糖皮質激素受體(glucocorticoidreceptor,GR),減少ACTH的釋放;(5)GC還通過慢調節機制(對GC穩態濃度敏感)作用于垂體和腎上腺的受體減少ACTH的釋放并阻斷其興奮作用。內源性GC的分泌有晝夜節律性,午夜時含量最低,清晨時含量最高。此外機體在應激狀態下,內源性GC的分泌量會激增到平時的10倍左右。1.2抑郁癥患者中gc和gc的相互作用目前抑郁癥的病理機制中,下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進是較為公認的抑郁癥的發病機制之一。病理情況下,一方面,持續的應激使體內產生過多的GC,它與海馬內的GR結合后,損傷海馬及藍斑等處,從而使抑郁癥患者發生認知障礙,表現出情緒低下,失眠等癥狀。另一方面,海馬作為情緒整合和學習記憶的高級中樞,在許多方面均能抑制HPA軸的活性。抑郁癥發生時持續的應激狀態導致海馬神經元萎縮、凋亡及神經再生減少等一系列的可塑性損傷,使其對HPA軸的抑制作用減弱。同時,抑郁癥患者存在GR數量和功能的下調,造成GC對HPA軸負反饋作用減弱,使其功能更為亢進,而形成惡性循環。研究已經表明,抑郁癥患者的HPA軸功能亢進,抑郁癥患者的唾液、血漿及尿液等代謝產物中CORT水平增高,失去了夜間自發性分泌抑制的節律;垂體和腎上腺的體積增大,海馬的體積縮小;大多伴有HPA軸亢進的抑郁癥患者,地塞米松抑制試驗(dexamethasonesuppressiontest,DST)表現為陽性,尤其是在兒童期受過心理創傷的患者。ACTH分泌對外源性CRH水平不敏感。下丘腦及下丘腦外的CRH濃度均升高,而且這種功能亢進是依賴性的,隨著抑郁的恢復,HPA軸的功能也逐步恢復正常。如Dahl等對抑郁癥患者的24h血漿CRH和尿CORT進行研究,結果均較正常對照組高。動物實驗研究直接將CRH注射到實驗動物的中樞神經系統(centralnervoussystem,CNS),將會引起類似于抑郁癥病人的癥狀。Hauser等報道慢性應激可誘導大鼠下丘腦室旁核CRHmRNA表達增強,通過下調CRH基因表達,抑制HPA軸功能亢進達到抗抑郁作用。這些研究均表明抑郁癥與HPA軸功能亢進有關。近年來,隨著生物技術的發展,抑郁癥的研究也深入到受體水平,因而也從分子水平進一步解釋了抑郁癥HPA功能亢進的機制。研究表明,GC的功能主要通過GR和鹽皮質激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)來完成的,GR介導關于情感、認知和神經元的生存能力、可塑性、基因表達方面的損害作用,而MR則起著保護作用。MR/GR的平衡對神經元興奮性、應激反應及行為適應起關鍵作用。應激狀態MR/GRmRNA比例異常,使神經元處于易損狀態,易于發生應激損傷性疾患如抑郁癥。GR分布于多種淋巴組織及腦的各處,以海馬最多,海馬為HPA軸高位調節中樞,海馬的MR含有代謝GC的酶,該酶使其受體不致暴露于過高的GC濃度之下。海馬的GR與GC親合力低,只有在高GC濃度時才被激活,當該受體激活時,能抑制葡萄糖轉運和增加細胞易損性,導致細胞樹突支減少乃至細胞缺失,GC水平長期升高會導致海馬神經元的退行性變化,使抑郁癥患者發生認知障礙,表現出情緒低下,失眠等癥狀。抑郁癥患者存在GR數量和功能的下調,造成GC對HPA軸負反饋作用減弱,使其功能更為亢進,而形成惡性循環。抗抑郁藥能增加GR的敏感性,減弱GC抵抗,抑制PHA軸,恢復GC對HPA軸的負反饋調節,下調HPA軸的活性,從而改善抑郁癥狀。研究證實了抑郁癥患者GR的減少,特別是DST陽性患者,在尸解后的發現與動物實驗研究結果一致。2抑郁癥hpa軸機制研究HPA軸功能亢進是抑郁癥的神經內分泌機制研究中較為公認的改變,近年來,在這一理論指導下,不論是單味藥,還是中藥復方,都涌現了大量用中醫藥研究抑郁癥HPA軸機制的報告。2.1黃酮類化合物美國佛羅里達大學的Butterweck等將單個飼養的雄性SD大鼠分為6組,每組10只,分別每天灌胃給予丙米嗪(imipramine)、金絲桃素(hypericin)、金絲桃苷(hyperoside)、異槲皮苷(isoquercitrin)、槲皮素-3-半乳糖苷(miquelianin),對照組灌胃含乙醇的去離子水,連續給藥2周后發現這5種藥物都能降低抑郁大鼠升高的ACTH和CORT,8周后上述被測化合物對血漿ACTH和皮質酮水平皆無影響,這可能與基數水平有關,因此表明貫葉金絲桃中的黃酮類化合物中的活性成分黃酮類化合物金絲桃素、金絲桃昔、異槲皮昔和槲皮素-3-半乳糖苷對HPA軸功能有重要的調控作用。曹美群等用放免法分別檢測慢性應激抑郁動物在用白松片治療前后大鼠血漿的CRH,ACTH,CORT濃度,發現白松片的抗抑郁作用機制可能與降低慢性應激抑郁動物下丘腦內CRHmRNA表達及血漿CRH,ACTH,CORT濃度從而抑制HPA軸亢進相關。陳瑤等采用慢性不可預見性應激復制抑郁癥模型,丙咪嗪作為陽性對照組,熒光法檢測積雪草總苷對實驗性抑郁癥大鼠血清皮質酮的影響;HPLC-ECD法檢測積雪總苷對大鼠皮質、海馬和下丘腦單胺類神經遞質含量的影響。發現積雪草總苷的抗抑郁活性與改善HPA軸功能和增加胺神經遞質的水平有關。謝婷婷等研究發現,經遠志YZ-50低、高劑量治療后,慢性應激抑郁大鼠的行為學得到明顯改善,以及用放射免疫法測得的治療前升高的血清CRH,ACTH,CORT含量顯著降低,從而使HPA軸功能得到有效地改善。胡園等采用慢性輕度不可預見性應激結合孤養造模,以地昔帕明為陽性對照物,用放射免疫法觀察發現低、中、高劑量胡椒堿對大鼠血清CORT含量無明顯影響;各個劑量胡椒堿可對抗慢性應激損傷所引起的血清CRH和ACTH含量的增加。因此認為胡椒堿抗抑郁作用可能與其對HPA軸的影響有關。郭秋平等用SD大鼠制備慢性應激模型,用氟西汀作為陽性對照藥物,分別用放免法測血漿CORT和血漿ACTH的含量,用RT-PCR測下丘腦CRH基因表達,結果發現,大鼠口服百合皂苷后,造模過程中升高的CORT,ACTH,CRHmRNA水平下降,表明百合皂苷能抑制HPA軸的亢進,具有抗抑郁的作用。2.2病機分類及治法按照中醫傳統理論,抑郁癥與中醫上講的“郁證”非常接近,郁證的病機分類很多,治法也很多。結合抑郁癥HPA軸功能亢進假說,現代研究基本上分為疏肝解郁和行氣化痰2大類。2.2.1抗抑郁作用機制黃真等用放免法測得雙側嗅球損傷抑郁模型大鼠血漿CRH,ACTH及CORT濃度明顯升高,蘇郁膠囊(由柴胡、蘇梗、郁金、石菖蒲等中藥組成)能通過降低慢性應激抑郁大鼠血漿CRH,CORT,ACTH濃度而逆轉抑郁大鼠的行為異常,其可能與蘇郁膠囊有效地拮抗HPA軸功能亢進相關。康大力等分別用放免法測血漿ACTH,用熒光法檢測血漿CORT,發現柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣、大棗共12味藥組成)低、高劑量組能夠使慢性應激抑郁模型大鼠血漿CORT和ACTH含量恢復正常。提示柴胡加龍骨牡蠣湯通過逆轉HPA軸功能亢進來發揮抗抑郁作用。暢洪昇等利用嗅球損毀制作抑郁癥大鼠模型,舍曲林作陽性對照物,用放免法檢測血清CRH,ACTH,CORT濃度,用高效液相電化學法檢測海馬5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)含量,發現枳術寬中膠囊(由炒白術、枳實、柴胡、山楂等藥組成)大劑量組抑制了大鼠嗅球切除后的敞箱高活動行為,增加了海馬5-HT,NE含量,各劑量組均降低了嗅球切除大鼠的血清CRH和ACTH含量,但是大、中劑量組升高了CORT含量。因此發現枳術寬中膠囊抗抑郁機制可能是減少5-HT在海馬的消除,增加5-HT含量,改善應激造成的HPA功能紊亂狀態。梁尚華等用放免法測血漿ACTH、下丘腦CRH、血漿CORT的含量,用原位雜交組織化學法測下丘腦CRHmRNA和垂體ACTHmRNA的表達,發現四逆散(柴胡、白芍、枳實、甘草)能改善抑郁大鼠行為表現,降低抑郁大鼠血漿ACTH、下丘腦CRH、血漿CORT的含量及下丘腦CRHmRNA和垂體ACTHmRNA的過度表達。表明四逆散可有效調整慢性應激大鼠HPA軸的異常。李云輝等采用慢性輕度不可預見性應激加孤養復制大鼠抑郁模型,用氟西汀做陽性對照物,用放射免疫法檢測血漿CRH和ACTH濃度。觀察柴胡疏肝散(柴胡、陳皮、川芍、香附、積殼、芍藥、甘草)的抗抑郁作用,結果發現柴胡疏肝散可降低慢性應激大鼠升高的血漿CRH和ACTH濃度,從而拮抗HPA軸的過度亢進,改善抑郁癥狀,達到治療抑郁癥的作用。周志華等用放免法測血清ACTH和CORT含量,發現柴郁溫膽湯(柴胡、郁金、半夏、陳皮、竹茹、枳實、人參、茯苓、制甘草)可以逆轉慢性輕度不可預見性應激大鼠血清中升高的ACTH和CORT含量;并使海馬cAMP含量下降,這種改變,其中以調氣血(柴胡、郁金、枳實)和化痰藥(半夏、陳皮、竹茹)作用為主,其機制可能與其參與調節HPA軸功能和細胞內信號傳導有關。2.2.2抗抑郁作用研究鄭曉鶴等應用腦損傷-嗅球破壞建立大鼠抑郁模型,用放免法測大鼠血漿中ACTH,CORT含量,發現七味開心顆粒(人參、石菖蒲、玫瑰花、陳皮、遠志、合歡花等)可顯著拮抗抑郁模型大鼠的行為變化,抑制抑郁大鼠血漿ACTH及CORT濃度的升高。程林江等研究表明半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇)使抑郁大鼠水平運動和垂直運動得分明顯增加,而且用放免法檢驗得出半夏厚樸湯能夠明顯降低抑郁大鼠下丘腦CRH、血漿ACTH及血清CORT的表達,半夏厚樸湯抗抑郁作用的機制可能與抑制HPA軸功能亢進有關。劉冬等采用慢性輕度不可預見性刺激建造大鼠抑郁癥模型,運用酶聯法測定大鼠血清CORT濃度。半夏夏枯草合劑大、中劑量組血清CORT明顯下降,與模型組比較有顯著差異。從而認為半夏夏枯草合劑能夠抑制抑郁癥由于HPA軸功能亢進而出現的血清CORT升高。3中醫藥對抑郁癥患者治療hpa軸功能的作用研究綜上所述,HPA軸功能亢進是抑郁癥的