藥物熱的臨床案例分析濟寧市第一人民醫院抗感染藥物臨床藥師郭玉金2021.9.12綿陽發熱是最常見的臨床病癥和體征，而FUO的病因診斷是一個世界性的難題，迄今為有近10％的“不明原因發熱〞患者最終不能明確病因，且并未隨著診斷條件的改善而改變。病因明確的時間較前大大縮短由于病因復雜，牽涉的系統病變很多，無法明確歸類，比方感染、腫瘤、呼吸、風濕、血液等；目前國內有些醫院開設了感染病科，收治“不明原因發熱〞的患者。人員構成:主要傳染科醫師優勢：是經典的傳染病工作者缺點：1.缺乏其他內科疾病診治的系統訓練，2.仍以收治傳染病為主，甚至主要是肝炎病人，3.診治工作的優勢尚未被認可。4.診治經驗、診治水平有待提高。

國內感染科的現狀：致熱源

1.內源性致熱源〔EN-P致熱源細胞因子〕包括IL-1〔主要有單核巨噬細胞產生〕、TNF、IFN等2.外源性致熱源〔EX-P〕又稱為激活物或發熱激活物，指能激活內生致熱源細胞產生和釋放內生致熱源的物質，包括病毒、細菌及其毒素、其他微生物或者藥物都可以作為外源性致熱源誘導致熱源細胞因子的合成與釋放。3．前列腺素 4．致熱源細胞因子的其他生物作用

發熱性疾病的臨床思維發熱的病因分類1.感染性發熱占絕大多數，包括各種急慢性傳染病和急慢性全身及局灶性感染引起的發熱，按病原體可分為病毒、細菌、支原體、衣原體、結核桿菌及非結核分枝桿菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲發熱的病因分類非感染性發熱1.變態反響性疾病不管速發或遲發的藥物反響，其發熱機制多與變態反響有關，變態反響易累及結蹄組織，產生特異性或非特異性自身抗體或免疫復合物，沉積于組織中，特別是在小血管基底膜激活補體釋放出炎性介質，作為內源性致熱源而引起發熱。如藥物熱、血清病等非感染性發熱2.結締組織疾病：包括系統性紅斑狼瘡、結節性脂膜炎、成人still病、貝赫切特病、皮肌炎等。3.血液系統疾病：包括白血病、惡性組織細胞病等。4.各種惡性腫瘤：如惡性淋巴瘤、各種癌癥等。非感染性發熱5.物理化學性損傷：如熱射病、大面積燒傷、骨折、五氯酚鈉中毒等。6.神經源性發熱：如腦出血、自主神經功能紊亂等。7.先天性糖脂代謝障礙所致的Fabry病與外胚葉發育不良癥。8.劇烈運動或癲癇持續狀態9.其他：如甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤癥、嚴重失水或失血、無菌性膿腫、大面積組織壞死等。確定感染的部位無論判斷的感染部位在哪，都應該及時抽取血培養以判斷菌血癥是否存在，詳細的體格檢查可以幫助確定具體部位，泌尿系是常見的院內感染，支持證據有少尿、腹痛、尿檢查異常等；肺部感染支持的證據有呼吸急促、痰液增多、影像學改變及低氧血癥等；靜脈插管部位感染的證據有圍繞插管處的環形紅斑、疼痛和膿性分泌物等；其他潛在的感染灶包括腹部、盆腔、骨髓和神經系統等感染性疾病診斷中的白細胞增高影響因素手術、急性心肌梗死、糖皮質激素的治療都能引起白細胞總數的升高，但中性粒細胞的分類可與之鑒別。糖皮質激素可導致白細胞總數增加和糖耐量的異常，還可引起一局部患者神智狀態的變化，給感染的診斷造成困難；雖然能引起一些與感染相似的表現，但其也有掩蓋感染的作用，病例1：患者為20歲男性，既往一年前因“左肺上葉化膿性炎癥〞住院使用頭孢米諾抗感染治療，本次發病以勞累后出現發熱咳嗽、咳痰為主要表現，伴胸痛，體溫最高達39.6℃,伴發冷輔查血常規WBC15.96×109/LNEU%92.0%；肺CT示左肺上葉實變影，中間可見密度不均，有空腔及液平，縱隔淋巴結未見腫大臨床診斷為“化膿性肺炎〞，使用哌拉西林/他唑巴坦4.5gQ8ivdrip抗感染治療，兩周后，患者自覺病癥明顯減輕，無發熱，偶有咳嗽，無胸痛，各種實驗室指標復查均正常或已接近正常，但在治療第15天再次發生高熱伴寒戰，體溫最高可達40℃，請臨床藥師會診調整抗生素治療方案經對患者詳細問診，發現患者臨床病癥僅以發熱伴發冷、寒戰為主要表現，并且寒戰高熱均發生在靜點哌拉西林/他唑巴坦后，急查血常規及C-反響蛋白，血常規示白細胞總數不高，中性粒細胞比率及嗜酸性粒細胞升高,分析可能由哌拉西林/他唑巴坦所引起的藥物熱，建議暫停此藥觀察；臨床采納并立即停藥藥物熱是一種綜合征，狹義上的藥物熱是指藥物引起的免疫反響，其特征是在藥物治療過程中出現，當停止用藥后發熱消失，同時經過仔細的體檢和實驗室檢查排除其他導致發熱的病因。而廣義的藥物熱也可以通過其他機制所引起，只是相當少見，如博來霉素和兩性霉素B引起的發熱是藥物直接刺激致熱源的形成和釋放。容易引起發熱的藥物任何一種藥物都有可能殷勤藥物熱80年代國外一項大型研究證實α-甲基多巴和奎尼丁是最常見的引起藥物熱單個藥物1.抗菌藥物兩性霉素B、頭孢菌素、異煙肼、呋喃妥因、青霉素、利福平、鏈霉素、磺胺藥、萬古霉素等2其他別嘌呤醇、苯丙胺、抗組胺藥、阿托品、對氨基水楊酸、硫唑嘌呤、博來霉素、卡馬西平、西咪替丁、肼苯噠嗪、布洛芬、碘、甲基多巴、硝苯地平、苯巴比妥、普魯卡因胺、丙硫氧嘧啶等致病機制1.高敏反響是最常見的原因，作為抗原的藥物或其代謝產物以及制劑輔料在免疫過程中對機體致敏，可能與免疫復合物有關，致敏淋巴細胞釋放內源性致熱源細胞因子，首次致敏數年后再次接觸藥物會導致反響加速，發熱會在數小時內出現。2.熱調節的影響某些藥物可能作用于熱調節并通過不同機制引起體溫升高通過代謝增加而使產熱增加的藥物有左旋甲狀腺素、單胺氧化酶抑制劑、西咪替丁等，而用阿托品后影響出汗和血管收縮使散熱減少；苯丙胺直接作用于下丘腦的體溫調節中樞，吩噻嗪類和丁酰苯類既作用于中樞也作用于外周〔抗膽堿作用〕從而影響體溫調節。3.藥物損傷的細胞釋放致熱源由于藥物引起細胞破壞釋放致熱源到血循環導致的發熱很少，而JarischHerxheimer反響是典型的例子，青霉素〔或其他抗生素〕治療螺旋體數小時后出現，而化療殺傷細胞后出現的發熱也是通過這一機制產生的4.藥物被致熱源污染生產環節外源性污染5.藥物使用后的副作用注射引起的靜脈炎細菌性膿腫的局部用藥當天患者體溫平穩，寒戰高熱未在發生，改用頭孢妥侖匹酯200mgbidpo序貫治療，三天后患者生命體征穩定，未再發熱，復查血常規及CRP均已正常，影像學明顯吸收，患者出院。臨床病癥盡管免疫反響是藥物熱的根底，但根據最近的研究，典型的變態反響病癥卻不是主要的，國外一回憶性研究報告了142例患者148次藥物熱，嗜酸細胞增多癥只占22%，皮疹18%，不到一半出現過皮膚稍癢，因而藥物熱在以發熱為單一表現而無其它伴隨病癥的不明原因發熱的鑒別診斷中有著重要的意義病例2：患者為46歲中年男性，既往健康，本次以發病咳嗽治療后發熱為主要表現。患者1月前無明顯誘因咳嗽、無痰、無胸悶胸痛、無鼻塞流涕、無發熱，就診于本村衛生室給予靜脈輸液治療11天后咳嗽加重，仍干咳無痰，稍有憋喘、氣短、乏力、納差，繼而出現發熱，體溫波動于38℃，去當地縣醫院就診，根據胸片診斷為“左下肺感染〞，給予阿奇霉素0.5g、喘定0.5g日靜點1次治療3天無好轉，后轉診至另一家縣醫院，給予美洛西林鈉6g、喘定0.5g、地塞米松5mg日1次靜點治療4天，病癥稍減輕就診于我院，門診以發熱待查、支氣管炎收入中醫科病房。查體：中年男性,神志清、精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，無其他系統器官提示感染存在。輔查血常規WBC12.50×109/LNEU%8.14%PLT350×109/LESR51mm/h

肺部CT：支氣管炎初步診斷：1.發熱原因待查2.支氣管炎入院后給予阿莫西林舒巴坦鈉〔6.24~6.273g、6.27~7.14g〕日1次靜點、左氧氟沙星〔6.25~7.1〕400mg日1次靜點、奧司他韋〔6.25~7.1〕75mg日口服2次，地塞米松〔6.27~6.295mg、6.30~7.12.5mg〕日1次靜點，期間免疫組化、腫瘤標志物等實驗室檢查無陽性結果提示，骨髓穿刺血涂片示增生性骨髓象，血液科、呼吸科會診意見加強抗感染治療，目前患者體溫在激素干預下不高，中醫科科主任請臨床藥師會診設計抗感染治療方案會診意見：患者為中年男性，既往健康本次發病以干咳為主要表現，無系統器官提示明顯感染指證多種抗生素治療10余天后突起發熱，且僅以發熱、干咳為主要表現，體溫平穩時狀態逍遙，發熱對抗生素治療無臨床應答且體溫呈進行性上升趨勢，而目前體溫控制、血常規白細胞總數升高可能為激素干預結果，應考慮藥物熱的診斷，建議停抗生素及激素治療，因為使用了長效的激素，兩天后患者體溫會有反復，去患者多飲水，發熱時喝熱水退熱，臨床采納并立即停藥。7月3日晚10點，接患者，訴自下午4:30開始發熱，飲水退熱無效，目前體溫39.2℃，到病房后，見患者面容倦怠，精神不振，為排除血源性感染，矚以給予患者雙側上臂外周血標本留取，單一標本采樣量為20ml，給予急查血常規示WBC14.45×109/LNEU%77.94%，血涂片示中性粒細胞分類桿狀核及分葉核數目正常，未有明顯核左移，無感染性血象的提示，再一次教給患者正確飲水退熱的方法，囑臨床明日請風濕免疫科會診排除非感染性疾病、請神經內科會診以排除中樞神經系統感染7月4日晚10點30分，接中醫科主任，告知患者晚8點時最高體溫38.4℃，飲水后目前已降至37.2℃，患者今日最高體溫已較昨日有所下降，且未使用非甾體藥物而通過飲熱水能退熱，說明昨日高溫為激素作用減退后藥物引起的變態反響所致，故應維持目前治療方案，注意觀察病人臨床體征變化，完善相關檢查，以排除潛在器官系統的疾病后幾日患者每日最高體溫逐漸下降，7.6~7.8每日最高體溫都在37℃以下，于7月9日出院，囑患者出院后防止接觸致敏原。一周后患者告知，出院后至今未再發熱病例3：49歲中年女性患者，既往有乙肝、肝硬化、脾功能亢進病史，本次發病以左乳腫物、疼痛為主要表現，查體見左乳觸及硬質包塊，左腋窩觸及2個腫大淋巴結，左鎖骨上1腫大淋巴結，余未見明顯陽性體征輔查超聲檢查示左乳實性占位〔左乳癌？〕，CT示肝硬化、脾大，腫瘤科會診行穿刺活檢左乳腺包塊見癌細胞、左鎖骨上淋巴結見癌細胞，血常規WBC2.41×109/LNEU%56.04%；行多西他賽聯合表柔比星化療后第2天血常規示WBC0.37×109/LNEU%8.14%RBC3.23×1012/LPLT48×109/L，給予重組人粒細胞集落刺激因子100ugqdim，化療后第六天下午患者出現發熱，體溫最高達39.2℃,伴發冷，血液科會診意見給予頭孢匹羅2.0gq12hivdrip、硫酸小諾霉素60mgq12hivdrip，2天后患者病癥無改善，請臨床藥師會診經對患者詳細問診，發現患者臨床病癥僅以發熱伴發冷為表現，發熱均在治療結束1小時后出現，經物理降溫后體溫下降至正常，精神狀態可，一般情況良好，查體肺部聽診無羅音，無其他器官系統有感染灶提示，急查血常規及外周血涂片示血常規WB1.82×109/LNEU%49.54%RBC3.97×1012/LPLT59×109/L，未見核左移，考慮為重組人粒細胞集落刺激因子引起的藥物熱，囑停人粒細胞集落刺激因子及抗生素，觀察病人反響，囑查CRP、ESR、雙側外周血培養等明確是否存在感染指征第2天患者體溫最高未超過38℃，實驗室檢查結果回報CRP113mg/L、ESR52mm/h、暫不考慮感染繼續觀察，此后患者體溫正常，生命體征穩定，第5天復查血常規WB3.27×109/LNEU%51.60%RBC4.02×1012/LPLT54×109/L.分析病例1的藥物熱診斷比較典型，是在臨床感染性診斷明確、藥物治療有效、病癥體征平穩一段時間后突然出現的、僅以發熱伴發冷、寒戰為主要表現的發熱，且出現了血嗜酸粒細胞增多的變態反響，與感染控制不佳的病情反復或繼發性二重感染較容易鑒別病例2患者為中年男性，初期咳嗽病癥不應考慮為感染性疾病，其職業為理發師，經常接觸化學性染發劑，可能為呼吸道致敏反響；入院后查體血常規白細胞總數升高考慮為應用激素所致，而隨著激素水平的下降，抗菌藥物所致的超敏反響在停藥后的第3天從體溫升高到39℃得以表達，隨著作為半抗原的藥物〔或其輔料)在體內的代謝，體溫逐漸將至正常水平病例3化療后粒缺的患者在判斷感染性發熱與