第三講：抗腫瘤藥物研究進展一、可怕的腫瘤各類腫瘤疾病導致的死亡是是僅次于心血管疾病的第2大死因。據我國衛生部統計，20世紀90年代我國腫瘤發病率已上升為127例/10萬人。全世界60億人口中,每年約新增800萬癌癥患者,600多萬人死于癌癥,幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。腫瘤的發生發展腫瘤的治療方法手術放射藥物

–但是很大程度上仍以化學治療為主抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強,毒性大和耐藥性研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989二、抗腫瘤藥物現狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現,且療效確切、不良反應少、價格適中。抗腫瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產生替代。抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）排名經審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)

年增長率(%)1降血脂藥3025.811.72抗潰瘍藥2554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細胞生成素產品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7抗腫瘤藥物領域創新的典范——恒瑞醫藥十幾年抗腫瘤藥研發和銷售經驗05年抗腫瘤藥銷售收入超7億元，為國內最大抗腫瘤藥廠商，占國內抗腫瘤藥市場的20%擁有十幾個主打的抗腫瘤藥品種組成的產品方陣，其中年銷售收入超億元的品種有三個與澳大利亞維奧集團合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發生的腎毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對消化道癌的治療效果顯著，國內市場容量不低于10億元結論：獨具技術優勢，長線珍藏股！三、抗腫瘤藥物分類

根據藥物化學結構和來源：烷化劑抗代謝物，抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類根據抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結構與功能的藥物，干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物其他根據藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學結構與核酸代謝的必需物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學結構類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成

蛋白質合成障礙。

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細胞內轉變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶

影響DNA合成。3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉變為腺核苷酸和鳥核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸

脫氧胞苷酸

抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復制

細胞死亡。（二）直接影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯結或脫嘌呤

DNA鏈斷裂，下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能損害。屬周期非特異性氮芥雙功能基團烷化劑環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經肝藥酶活化生成中間產物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發揮作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司汀（carmustine）能透過血腦屏障2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）屬周期非特異性藥,鉑絡合物可與腫瘤細胞DNA結合，從而干擾DNA的復制，抑制腫瘤細胞的分裂。

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）

與銅或鐵離子絡合

氧分子轉成氧自由基

DNA鏈斷裂

阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。3.破壞DNA的抗生素類

周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine，CPT）

作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結構和功能。

羥喜樹堿、拓撲特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ依托泊苷、替尼泊苷4.拓撲異構酶抑制劑（三）干擾轉錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結合成復合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白質合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長春堿類

與微管蛋白相結合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。

長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）長春地辛（vindesine）長春瑞賓紫杉醇類

促進微管聚合，同時抑制微管解聚

防錘體失去正常功能

細胞有絲分裂停止于M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）3.影響氨基酸供應的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應，生長受抑制。（五）調節體內激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和絕經期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥糖皮質激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）

特異性抑制雄激素轉化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉變為雌激素。用于絕經后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促進細胞分化，誘導腫瘤細胞凋亡。劇毒藥五、抗腫瘤藥物新進展——分子靶向藥物腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細胞生物學的基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結構分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結合的抗體、配體等達到直接治療或導向治療目的的一類療法。抗腫瘤藥品市場結構及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結構(2004)分子靶向藥物實例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細胞表面EGFR信號傳導通路，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞的凋亡。

分子靶向藥物與傳統化療藥物的對比傳統化療藥物分子靶向藥物作用靶點DNA,RNA或蛋白質特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強治療效果差別很大效果明顯不良反應消化道和造血系統少有，但獨特反應分子靶向藥物與傳統化療藥物的對比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose分子靶向藥物的靶標和作用環節腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環節作用機制或靶點代表性藥物細胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275細胞調亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉移、侵襲基質金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突變基因產物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號傳導通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin分子靶向藥物的特點高親合力高通透性高特異性高同源性高穩定性理想的靶向藥物分子靶向治療的難點尋找特異性靶點腫瘤診斷癌基因突變人源化分子靶向治療的難題1細胞信號轉導及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列生物效應影響細胞的增殖、分化。PTK的過度表達與腫瘤的生成相關。因