國家自然科學基金申請書國家自然科學基金申請書張濤藥學碩士報告正文立項依據與研究內容1.項目的立項依據1.1.研究意義和應用前景21世紀將是海洋經濟的時代，世界各國對爭取海洋權益和對海洋資源的開放越發重視。我國要在本世紀實現“兩個百年”奮斗目標就必須抓住海洋經濟發展的經濟浪潮。國家領導人和軍委高瞻遠矚，審時度勢，為順應新世紀我國經濟發展和國防建設的要求，對人們海軍建設提出了“建設一支與履行新世紀新階段我軍歷史使命相適應的強大的人民海軍”的口號，大力發展我海軍綜合戰斗力將是今后一段時期我軍發展的重要任務。為了更好地保衛海疆，人民海軍走向深藍必將是使命要求。由于軍事斗爭的特殊性，尤其海上作戰面臨的許多挑戰，例如怎樣有效克服艦船官兵暈動病發生，從而最大限度降低非戰爭減員？海上長期作業環境下，針對高熱高濕及強紫外環境下對藥品制劑保存及應用提出的新的特殊要求。因此，研制新型的速釋長效，使用方便，藥性穩定，包裝簡單、耐壓防水且有較強的防紫外線能力的抗暈動病藥物將為有效提高海軍衛勤保障能力，提高海軍作戰能力做出巨大貢獻。1.2.國內外研究概況和發展趨勢美軍在各軍種特殊環境下的醫藥研究一直走在世界前列。我軍有關軍隊特需藥的研發仍處于初級階段，且研發團隊實力及政策支持均相對欠缺，又由于各國軍隊在科研方面都相對保密的特殊性，因而研發適應海軍軍事特殊制劑只能靠自主研發，根據我軍獨有特征及軍事任務進行有針對性研發才能更好地適應我軍軍事斗爭的需求。同時，由于軍事領域醫藥研發的相對空白，因此軍特藥的研發具有較大的發展空間。1.3.學術特色和立論依據1.3.1.學術特色針對我軍新時期歷史使命研發具有自主產權的軍隊特殊藥品將有力保證我軍戰斗力的提高，為打贏新時期信息化局部戰爭提供堅強的后勤保障。軍隊特殊藥品研發是具有中國特色的軍事特殊化的醫藥科研工作。1.3.2.立論依據20世紀以來，人類對于藥品的研發有個長足進步，尤其近幾十年來計算機的普及與應用以及高技術精密儀器在藥物制劑方面的應用，極大提高了藥物新劑型的研發效率，新藥及制劑研發技術都相當成熟并形成了較完備的體系。以現有普通民用藥品為基礎，對其進行軍事化特殊環境下的特殊優化改造是有效獲取軍特藥的最佳途徑。2.項目的研究內容、研究目標、及擬解決的關鍵問題2.1.研究目標本課題針對建立產業化抗暈動病藥物篩選平臺的難點和瓶頸，根據目前國際上和國內最前沿的民用抗暈動病藥作為主要基礎并進行軍事化特殊環境下的藥物篩選。建立并模擬特殊環境模型，對普通民用抗暈動病藥物進行劑型優化改進及特殊包裝的篩選和研發。篩選出速釋型抗暈動藥模型，并通過該模型進行抗暈動藥物的篩選驗證；在速釋型抗暈動藥模型基礎上優化篩選緩釋模型，并通過該模型進行抗暈動藥物的進一步篩選驗證；在速釋緩釋型抗暈動藥模型基礎上進行藥品穩定性篩選，并通過該模型進行抗暈動藥物的速效長效且效期長久的篩選驗證；對普通藥品包裝在抗壓性、強度韌性、防水性、防紫外性同時具有一定的保溫隔熱作用的新型藥品包裝材料研發和篩選，最終達到完成規模產業化生產。2.2.擬解決的關鍵問題本項目的立意與基本思路主要是針對研發出具有速釋緩控釋且效期達5年甚至以上的特殊制劑，該藥品將具有一定抗壓性，包裝材料強度和韌性大且便于取用，同時包裝材料還要有一定的隔熱作用、防水性強、防紫外性等多方面特殊性能。主要包括以下幾點：2.2.1.由于軍隊特殊環境要求治療藥物使用后能迅速起效并長時間維持有效血藥濃度。同時根據軍隊特色要求藥物具有較長的有效期達，一般達5年甚至以上。這就使得軍隊特需制劑產品質量標準比普通民用藥品要求高許多。2.2.2.軍事化條件下，甚至會出現空投藥材情形出現，這就要求軍特藥具有較強的抗壓性能，且應方便使用，對劑型要求很高。如口服制劑應便于吞服不需水送服。若液體制劑將不方便運輸投送且增加藥品配送人員的負重。若選用噴霧制劑有多重優勢，易實現速釋目標卻難以緩控釋，且有效期難以長久。經皮給藥的外用貼劑是較理想劑型，但需解決易脫落的缺點。2.2.3.軍事作戰環境下，衛勤人員或者單兵自救要求藥物使用易開啟，如只有單層外包裝，或外包裝可單手開啟，或緊急情況可牙齒撕咬。海軍部隊如潛艇部隊作戰可能面臨高溫高濕環境，這要求藥品包裝具有較好防水性以防霉變，以及近機艙高溫環境藥品及其包裝具有較強的耐高溫性能，若可能包裝材料具有一定隔熱性更好，以便使藥物能維持在較理想溫度范圍內。水面艦艇部隊遠洋作戰可能面臨較強紫外線照射，這就要求藥品包裝材料有一定的防紫外性能，以防藥品被紫外照射加速質變。2.3.研究內容本課題將根據目前國際上和國內前沿的普通民用抗暈動病藥作為主要基礎進行軍事特殊環境下的藥物篩選。在解放軍第二軍醫大學藥學院強大健全的新藥研發的科研基礎上建立并模擬軍隊特殊環境模型，從而對普通民用抗暈動病藥物進行軍事特殊性篩選和研發。篩選速釋型抗暈動藥模型；在速釋型抗暈動藥模型基礎上篩選緩釋模型。在速釋緩釋型抗暈動藥模型基礎上進行藥品穩定性篩選。對普通藥品包裝在抗壓性、強度韌性、防水性、防紫外性同時具有一定的保溫隔熱作用的新型藥品包裝材料研發和篩選，最終達到完成規模產業化生產，以達到我軍軍事化斗爭準備的需要。擬采取的研究方法和技術路線3.1.研究方法通過臨床前體外細胞實驗篩選候選藥物進行體外代謝研究。通過動物實驗對小鼠，家兔及家狗模型動物給藥，對特殊環境下受試動物進行藥物體內代謝研究。通過臨床前藥物的體外和動物體內試驗對藥品進行初步評價，為進一步臨床試驗作準備。通過材料化工的反復試驗對特殊包裝材料進行研究和篩選，研發出具有強度大、耐高溫、防水、防紫外的高科技包裝材料。3.2.技術路線A.10000級局部100級體外細胞培養實驗室。對候選藥物的釋放度，速釋緩釋特性進行體外試驗研究。B.制造特殊環境下動物模型。使動物處于顛簸、旋轉、濕熱且嘈雜的特殊籠子里，模擬海軍艦艇作戰特殊環境。先把動物分為小鼠組，家兔組，家狗組三組。對暈動反應較明顯的動物進行篩選，篩選好動物后對每種動物分別再進行分組，分為甲、乙、丙三組。C.對不同動物的不同組別給于不同劑量的候選藥物，以觀察不同動物模型對不同劑量藥物的治療反應。D.組建化工材料研發團隊。旨在研發出具有強度大、耐高溫、防水、防紫外的適用于海軍軍事化特殊環境用高科技藥品包裝材料。4.年度研究計劃及預期研究結果4.1.年度研究計劃計劃用三年時間完成本項目的研究，具體安排如下：2014.01-2014.12選擇已上市的較理想的普通民用抗暈動病藥物進行軍特藥劑型改造，以速釋和緩控釋復合制劑的主要方向。藥物各種理化性質研究，如藥物崩解度、溶出度，釋放速度，抗壓性，理化穩定性及加速試驗等研究。完成體外細胞藥物篩選，篩選出具有一定藥效的速釋緩釋抗暈動病藥物。并對不同藥物劑型進行初步遴選。理論上目前傾向經皮給藥的控釋貼劑較為理想。完成不同劑量候選藥物對不同動物體內藥效的初步研究。2015.01-2015.12對不同劑量候選藥物在不同動物體內藥效的進一步優選。對改造后的軍特藥進行臨床試驗，并作統計學分析，分析改造前后不同劑型對于暈動病治療作用是否有統計學意義？有統計學意義再進行擴大的臨床試驗。進行特種需求的包裝材料進行篩選和研制。2016.01-2016.12完成擴大的臨床試驗,并加強不良反應監管。完成特種需求的包裝材料進行篩選和研制，并進行成品包裝及抗壓性、防水、防紫外、耐高溫加速試驗等各項測試，對外包裝材料進行綜合評價。完成藥品規模生產及成品上市包裝工作。上述研究進程將根據實際情況進行調整。4.2.預期研究結果通過本項目的上述研究，預期達到下列成果：使用本產品外用貼膏可以迅速并有效緩解由于艦船搖晃導致官兵炫暈癥狀，使用方便，且藥效持久。藥品外包裝具有較強的防水性、防紫外性、耐高溫性及一定隔熱作用，有效保證藥品持久穩定性。貼膏使用具有良好柔韌性、舒適性、透氣性，粘附性適中既不易脫落又不會難以撕除。外包裝不易破損，特殊開口保證在緊急情況下可迅速開啟并使用藥品。希望通過使用本品能夠有效降低非戰斗性減員，從而有效提高我海軍人員的戰斗力。（二）研究基礎與工作條件1.工作基礎項目主持人***，藥劑學博士，2003-2005年在美國Michigan大學博士后學習，現任第****大學藥學藥學院藥劑學教研室主任，教授，研究方向為生物大分子藥物的控緩釋和靶向給藥系統研究。在蛋白質藥物控緩釋研究領域承擔過國家“863”、軍隊攻關和上海市科委等多項研究課題，在基因、多肽和蛋白質等生物大分子藥物緩釋和靶向給藥系統及穩定性研究方面積累了較多的研究工作經驗，已在國內外重要學術刊物發表研究論文70余篇，其中SCI收載論文10篇，總影響分值35.5分。出版專著4部。獲國家發明專利授權5項，培養研究生13名。先后完成多個國家新藥研究課題和軍隊特需藥物研究課題，獲得新藥證書1個，軍隊特需藥物生產批文1個，新藥臨床批文3個。2007年獲明治乳業生命科學獎。2005年和2007年先后兩次入選校“5511”學科人才庫。實驗室儀器、設備條件項目主持人**博士所在的第***大學藥學院始是全軍唯一能培養各種層次藥學人才的教學科研基地。學院擁有600兆和300兆核磁共振儀各1臺、超高效液相色譜與高分辨串聯質譜聯用儀1臺，刀片服務器及網絡系統1套，藥物分子設計軟件及數據庫2套，激光共聚焦顯微鏡1臺、流式細胞儀1臺、液相色譜儀30多臺，液相-質譜聯用儀6臺等多種大型儀器，設備總值近1億元。學科建設方面，藥學一級學科