體外診斷醫療器械建立校準物和人樣品賦值計量學溯源性的國際致化方案的要求II目 次范圍 2規范性引用文件 2術語和定義 2縮寫術語和符號 5CV coefficientofvariation 5CV 變異系數 5IVD invitrodiagnostic 5IVD 體外診斷 5MD medicaldevice 5MD 醫療器械 5SI Systemeinternational 5SI 國際單位制 5一致化方案的要求 5使用說明中提供的計量學溯源性信息 9附錄A（資料性附錄） 一致化方案工作示例 10參考文獻 16PAGEPAGE3體外診斷醫療器械建立校準物和人樣品賦值計量學溯源性的國際一致化方案的要求范圍MD結果等效。在此情況下，該一致化方案定義了指定被測量的最高水平的計量學溯源性。本文件可適用于存在有證參考物質或國際約定校準品但由于諸如與人體樣品不具有互換性而不適用的情況。注：本文件說明ISO17511:20205.6中描述的賦值和測得值溯源性的情形。規范性引用文件（包括所有的修改單適用于本文件。ISO17511:2020體外診斷醫療器械建立校準物、正確度控制物質和人體樣品賦值計量學溯源性的要求（Invitrodiagnosticmedicaldevices—Requirementsforestablishingmetrologicaltraceabilityofvaluesassignedtocalibrators,truenesscontrolmaterialsandhumansamples）注：GB/T21415—2008體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性（ISO17511：2003，IDT）術語和定義下列術語和定義適用于本文件。ISO和IEC維護的用于標準化的術語數據庫地址如下：—ISO在線瀏覽平臺：\h/obp;—IEC電子百科：\h。3.1分份aliquot（等分樣品）已知數量的均勻物質，假定取樣誤差可以忽略不計。來源：ISO11074:20153.2校準驗證控制品calibrationverificationcontrol制造商提供的與指定IVDMD配套使用的控制品，用以確定使用與該IVDMD配套使用的終端用戶校準品能夠實現令人滿意的校準。3.3一致化harmonisation一致化的harmonisedMD間測定量值（在臨床上有意義的范圍內）的等效。注1：一致化是ISO17511:2020所述的校準等級模式之一，其目的是實現可計量學溯源的人體樣品量值。2：SIIVDMD的校準向一種國際一致化方案SI的溯源性。注3：“一致化的”是指兩種或以上IVDMD已實現一致化（量值等效）的狀況。3.4一致化參考物質harmonisationreferencematerial國際一致化方案中用作校準品的參考物質。注：這些物質的技術指標包含在一致化方案中。3.5國際一致化方案internationalharmonisationprotocol一致化方案harmonisationprotocolMD檢測相同被測量的量值等效的標準化過程。注1：對于一個指定的被測量，當無適宜高等級參考系統可用時，一致化方案可用于實現測定值標準化。注2：一致化方案定義了指定被測量的最高水平的計量學溯源性。3.6標準化standardization標準化的standardizedIVDMD（物質和/或測量程序）相聯系的關系等級進行校準，從而實現兩種或以上IVDMD間的測定量值等效（在臨床上有意義的范圍內）。注1：IVDMD最好是通過實施可向高等級參考標準溯源的校準系統實現標準化，理想情況是溯源至SI。2：不是所有的標準化方式都能使最終測定值溯源至IVDMDSI溯源的方式時，這些標準化手段將被取代。注3：“標準化的”是指兩種或以上IVDMD已實現人體樣品結果標準化的狀況。縮略語和符號CV變異系數IVD體外診斷MD醫療器械SI國際單位制一致化方案的要求PAGEPAGE101IVDMD國際一致化機構

IVD-MD制造商

醫學實驗室(和其他IVD-MD用戶)判定IVDMD合格為一致化參考物質賦值

制定一致化方案制備一致化參考物質用終端用戶校準品(當前賦值)校準IVDMD制定一致化方案制備一致化參考物質建立每種IVD-MD建立每種IVD-MD用修正公式每種IVDMD致化參考物質長期維持一致化方案用校準一致化的IVD-MD測量確證性一致化參考物質用一致化IVD-MD：長期維持一致化方案用校準一致化的IVD-MD測量確證性一致化參考物質用一致化IVD-MD：結果參加使用可互換物質的PT/EQA以評估持續效IVD向終端用戶提供最終一致化的IVD-MD圖1一致化方案步驟流程圖向終端用戶提供最終一致化的IVD-MD被測量的描述應按ISO17511:20204.2所述定義被測量。IVDMD應根據基于這些結果所做決定的醫學用途預先規定不同IVDMD適用時，應規定被測量不同水平的一致性指標。注：這些指標設定了一致化方案是否實現等效結果的判定標準[12][13]。IVDMD應在一致化方案中說明IVDMD的納入或排除標準。標準應說明下列性能特性：精密度；樣品中被測量的回收率，樣品為一組覆蓋測量區間且被測IVDMD的測值間表現為比例和線性關系；適用時，其他相關性能特性。IVDMD產生的結果如何影響醫學決定。IVDMDMDIVDMDIVDMDIVDMD一致化方案所需的一致化參考物質應說明一致化方案所需物質及其持續可獲得性。這些物質可能是保存期和樣品量有限的一組人體樣品盤。這些物質僅能在有限時間內供執行一致化方案使用。其他類型的物質可能包括：混合人體樣品，添加了被測量的單一或混合人體樣品，或含被測IVDMD（基質匹配）（見5.4.9）IVDMD應足夠詳細地描述這些物質的制備，以便制備具有相似特性的替換批物質。應描述一致化方案所用物質的采集、處理、儲存和運輸程序。應說明添加成分（如被測量、與被測量相似的物質、穩定劑）的來源和純度。應確定并保證這些物質在預期使用期間的穩定性。應確認任何穩定化和儲存程序的影響，使其滿足預期用途。注1：冰凍和融化可能改變待測人體樣品中被測量的量值或基質。注2：也需考慮一致化參考物質在運輸和用戶所在地儲存中的穩定性。應設計制備這些物質及其等分樣品的程序，以盡可能保證均勻性。應提供關于分裝物質間均勻性保證程序的說明。注：制備和分裝的程序，以盡可能保證均勻性，例如，在分裝過程中對大體積血清進行混合。應提供關于這些物質與人體樣品的互換性的說明，適當時，應進行互換性評估[14]。在某些情況下，如使用單人份樣品盤的情況，可不必進行互換性確認，但宜考慮任何穩定化當為了增加穩定性或提高被測量量值（如濃度）而使用添加劑時，或當涉及制備過程（如混合人體樣品）時，應確認互換性。注：添加劑或混合可改變預期用于待測人體樣品的基質。當使用非人體樣品的一致化參考物質時，應確認互換性。一致化方案參加者測量一致化參考物質量值應描述測量一致化方案所用物質的樣品處理程序和量值測量方案。樣品處理信息應足夠詳細，保證所有參加者使用相同程序。這些信息需考慮樣品接收、儲存和處理程序，測量準備，以及廢物處置。IVDMD（IVDMD為一致化方案中使用的每種一致化參考物質賦予單一量值應描述為一致化方案所用物質賦予量值的程序。應描述賦值過程的科學依據，科學依據應解釋參考物質的賦值過程可實現兩個或以上終端用戶IVDMD人體樣品檢測結果的等效這一預期用途的原因。應描述為一致化方案所用物質賦予量值（如濃度）的分析和統計過程及數學算法。IVDMDIVDMD應改進每種IVDMD已有的校準等級以實現人體樣品結果一致化。IVDMDIVDMD應由每個制造商根據其制造過程制定建立和應用改進校準等級的一致化算法。注：不同制造商建立和應用一致化算法的詳細過程可能不同。可考慮采用以下方式應用一致化算法為人體樣品賦予結果以實現一致化的結果（見圖2）：IVDMD當前測量結果，不改變現有終端用戶（產品）校準（產品校準品與人體樣品賦值之間增加一個附加步驟。（產品（產品校準品。此重新賦值在校準等級中的選定測量程序和工作校準品之間增加一個附加步驟。物質 測量程序有證參考物質有證參考物質純物質不適用)p.1.適合用途的純物質純度評定測量程序(不適用)m.2.一級校準品(不適用)p.2.純物質的一級參考測量程序(如重量法)(不適用)m.6.帶結果的病人樣品m.4.制造商工作校準品(主校準品)m.3.一致化參考物質，可互換參考物質(m.6.帶結果的病人樣品m.4.制造商工作校準品(主校準品)m.3.一致化參考物質，可互換參考物質(如人樣品盤和/或混合人樣品)；用于實施一致化賦值計劃p.3.用于(n個)使用自定義校準的IVDMD(一致化前)的國際一致化賦值方案或u(y)

lb(c

m.5.終端用戶IVDMD校準品(多批)

制造商常設測量程序一致化的IVDMDa參考物質[m.3]賦值的相對合成不確定度，由下式計算：%3=%wp3式中%w-.3[p3]C%[m.3]賦值方案的不確定度。bIVDMD校準品[m.5]賦值的相對合成不確定度，由下式計算：%l=√(%23+%2wp4+%wp5)%wp4和%wp5c終端用戶IVDMD被測量報告值的相對合成標準測量不確定度，由下式計算：%()=√(%l+%wp6)%wp6（）VDD圖2校準等級——由國際一致化方案定義的被測量（無有證參考物質；不可溯源至SI）。物質[m.1]和[m.2]及測量程序[p.1]和[p.2]不適用[來源：ISO17511:2020,5.6,圖5]IVDMD制造商應在終端用戶文件中說明為實現人體樣品結果一致化而采用的方法。在確定終端用戶校準品的合成標準不確定度時，應包括一致化過程所增加步驟的不確定度。不5.2的要求。注：此附加步驟的不確定度是應用校準算法后達到的一致程度的衡量指標。每種IVDMD的這一不確定度由用于證明一致化過程有效性（見5.9）的人體樣品盤平均偏倚的標準誤確定。為校準驗證控制品賦予量值當提供校準驗證控制品時，制造商應提供用于為這些控制品賦予量值和標準不確定度的文件。注：制造商在實施一致化方案過程中可包括工作校準品和終端用戶校準品以及校準驗證控制品。在這種情況下，為終端用戶校準品賦值的過程也可用于校準驗證控制品賦值。一致化方案的有效性IVDMD注：用于確認已實現等效結果的標準在5.2中做了規定。用于確認已實現一致化的樣品應符合5.4給出的要求。用于確認不同IVDMD一致化方案隨時間推移的可持續性宜從至少一個組織獲得維持一致化方案所需資源的承諾。應描述用于一致化的替換批次物質的制備和確認。注：用于可持續性的樣品類型可以不同于用于初始一致化過程的樣品類型。應說明溯源至原始一致化方案的計量學溯源性。應提供長期維持一致化的監測建議。注1：監測或認證計劃可由建立一致化方案的機構或合作機構提供。注2：有一個或多個機構承諾為本文件適用的被測量一致化提供監測。用于監測的樣品應是人體樣品或與人體樣品可互換的樣品[15][16]。應提供關于適合監測的物質的建議，包括：制備說明，目標量值（如濃度），量值的賦予，IVDMD，通知其供應商的說明。5.2中規定的標準相同。應就重新評估繼續保持一致化的頻率提出建議。IVDMDIVDMD注1：實施一致化方案時宜包括盡可能多的IVDMD。注2：未能滿足入組性能要求（見5.3）的IVDMD，當其性能得到改進，滿足入組要求時，需要一個一致化過程。注3：可引入原始一致化方案最初實施時尚不存在的新IVDMD。注4：一種新的某種被測量的IVDMD，其臨床性能與其他已經在用的器械不同，可能會不符合現有一致化方案的納入條件。這種新的IVDMD的結果在醫學決定中的效能有可能優于其他在用的器械。使用說明中提供的計量學溯源性信息應符合ISO18113體外診斷醫療器械——制造商提供的信息（標示）——第2部分專業用體外診斷試劑7.5之要求。所提供信息宜表明校準等級中使用了一致化方案并指出一致化方案的負責機構。示例：本[插入被測量名稱]校準等級按照[插入專業機構名稱]制定的國際一致化方案執行。PAGEPAGE11GB/T×××××—×××× A附錄A（資料性附錄）引言以下示例介紹一致化方案的原理，描述實施一致化方案的一種可能方式。對于特定的被測量和IVDMD也可能建立其他方式。不應將此示例視為推薦的方法。本附錄所述步驟涉及以電子表格形式提供的計算示例，這些示例見ISO網站/iso/21151/ed-1/en/。被測量的描述本被測量是人血清中以任意單位/升（U/L）測量的R肽（一種虛構的被測量，用于示例）。R肽是一種具有基因變異體的多肽，包含68-98氨基酸，在血漿和血清中與至少一個其他肽結合，以復合物的形式存在，每個結合肽都有可變數量的糖基化位點。R肽在血漿中以低濃度存在，在胰腺癌中升高。R肽在4-8℃保存的血液中至少穩定2470℃保存的血清中至少穩定1（對于真實的被測量可能會提供引文）。IVDMD性能規范設定分析性能規范的方法推薦宜優先考慮測量性能對臨床結果的影響或被測量的生物學變異[12][13]。R肽的個體內和組內生物學變異估計分別為10%和IVDMD性能規范：以變異系數（CV）表示總不精密度≤5%平均偏倚在所有IVDMD對病人樣品賦值的±8%內一致化方案中的IVDMD納入標準納入本一致化方案（對于血清中R肽物質的量濃度這一被測量）的IVDMD應具有下列性能特性：（按照CSI05[]C%%。考慮納入一致化方案的IVDMDs兩兩之間在檢測結果上具有比例和線性關系。兩者關系可接受的標準是單一結果離兩種IVDMD所有結果加權Deming回歸線的偏差最大為10%，以及截距的95%置信區間包含零。在比較中，若具有離群值的樣品少于人體樣品總數的10%，可剔除這些樣品的結果。PAGEPAGE12表A.1中的四種IVDMDs符合性能要求，納入本一致化方案示例中。表A.1人血清R肽測量IVDMD舉例ABCD測量區間10-500U/L2-225U/L10-500U/L20-700U/L陽性結果參考區間上限50U/L20U/L45U/L70U/L參考區間上限實驗室內不精密度(CV)3.7%3.9%3.4%3.6%一致化參考物質制備一組12080例樣品用于一致化實驗設計，其余40例樣品用于確認一致化方案的有效性。（注意，：25%無已知慢性疾病，R肽、胰淀粉酶、脂肪酶、丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、總膽紅素和血紅蛋白篩查值在參考區間內。75%R肽值均勻分布在5個區段中，它們分別代表參考區間上限和測量區間上限之間隔的20%，R肽值用將納入一致化方案的一種IVDMD測定。按CLSIC37指南收集處理血清，無混合或過濾步驟。棄去被鑒定為溶血、黃疸、混濁或傳染病標志物陽性的供者血清。將每個供者單元保持在4-8℃，在分裝期間攪拌以保證均勻性，采血后24小時內，在4-8℃下制備0.5ml的等分樣品，并將其裝于帶有O型硅膠環的聚丙烯冷凍瓶中，在-70℃或更低溫度下冷凍。每個人體樣品約有360份等分樣品。將等分樣品通過干冰運送至一致化方案參與單位。假定這些儲存在-70CLSIC37[2]收集和處理程序的使用，并且注意血液和血清處理，使之與臨床樣品的人血清處理相似。已有文R5種市售IVDMD70℃下冷凍的等分樣品在1年內穩定（對于真實的被測量可能會提供引文。超過1年的儲存樣品的穩定性將通過每半年一次的測量進行確認，從上述6組供者類型和濃度區段組合的每一組抽取4例代表性等分樣品，用初始方案中的IVDMD進行測量。若測定值在初始制備時測定值的±5%以內，則認為樣品是穩定的（見A.10示例。為一致化參考物質賦予量值IVDMDsRIVDMD數目和數據分布，賦值的實驗設計如下。在3天中每天一式三份測量每種等分樣品，每天對每種IVDMD進行新的校準。在進行等分樣IVDMD、相同批次的試劑和校準品進行測量。可以剔除由于錯誤或與同一樣品的其他結果明顯不同的離群值。對于一個給定IVDMD，可以剔除3個重復測量結果中的單個離群值，或者，若一個樣品的所有3個結果都明顯不同于其他測量日的結果，可以剔除全部這3個結果，這個樣品剩下的所有結果的平均值將作為給定IVDMD的結果（電子表格中的MD。在工作示例電子表格文件“數據”選項卡中重復測量結果中無離群值，故所有數據都用于后續分析。計中，可對不同IVDMD、試劑批次和/或校準事件進行抽驗。參閱工作示例電子表格文件選項卡“分析1IVDMDs檢測結果的均值作為該樣品的初始均值（AV列。繪制各IVDMD對各樣品檢測平均值與初始均值的關系圖。對散點圖進MDB有兩個離群值，IVDMDC有一個離IVDMD的數據中刪除至少一個IVDMDMDIVDMD識別為離群IVDMD數據時給所有IVDMD10%的樣品被識別為離群值的IVDMDIVDMD42、70和71，離群值以黃色突出顯示）的結果，所有IVDMD都進入下步一致化方案。2（BT-BW列增加了10倍多。因此Dmng（D如SI指南0[]所述每種IVDMD的每個剩余樣品結果的平均值（AQ-AT列）對去除離群值的所有IVDMDs平均值（AU列）的回歸。檢查回歸線，在濃度值區間內，結果偏離線性響應超過10%的任何IVDMD，將被移出一致化方案IVDMD9個重復測量值計算每個樣品的見BE-BH列IVDMD的所有樣品值的綜合均<5（BE-BHID的IVDMD的CV＜5%。所有IVDMD的全部剩余數據均可接受并保留。去除離群值的所有IVDMD平均值（AU列）成為賦予每個樣品的濃度值，這些樣品用作一致化參考物質。建立IVDMD專用一致化算法一致化方案中納入的IVDMD代表每個制造商的測量程序。用一致化參考物質的認定值與每種IVDMD測量值之間的關系推導IVDMDMD檢測人體樣品結果的一致化。如何推導公式以及如何應用公式為人體樣品賦值的細節注：IVDMD的數量、校準品和試劑的批次數量、重復測量和其他實驗設計細節，由每個制造商根據為實施該測量程序而生產的IVDMD的性能特性和制造商內部校準過程確定。3IVDMD間的相對差值圖（-M列中自然對數的差值表示，以確定測量區間內的散點是否近似恒定。在本例中，在測定值區間內各IVDMD的散點保持不變，說明IVDMD的結果之間存在比例關系，IVDMD之間人體樣品值可實現一致化。注：在本示例研究中，IVDMD之間的一些相對差異（以百分數表示）在數值較小的量值下較大，因此以百分差異表示的數據圖可能會呈現其性能的偏態圖像。為防止這種不當偏態，使用自然對數的差值。2DmngMDBMDB和MDD，制造商可以選擇將數據劃分為低值B1-25和ID26-80。在此示例中，每個制造商用這些IVDMD的回歸派生參數為每個終端用戶校準品賦予一個新的值（J列，此值將實現IVDMD間結果一致化。回歸24（列。圖A.1顯示本過程如何改變校準等級。帶有由一致化算法算出的新賦值的終端用戶校準品，將IVDMDA.9.5所述一致化方案有效性確認進行評定。一致化前 應用一致化方案后制造商內部參考物質制造商內部參考物質制造商選定測量程序制造商工作校準品制造商常設測量程序終端用戶校準品終端用戶IVDMD帶結果的病人樣品制造商內部參考物質制造商選定測量程序制造商工作校準品制造商常設測量程序終端用戶校準品一致化公式調整的終端用戶校準品終端用戶IVDMD帶結果的病人樣品圖A.1一致化算法應用于終端用戶校準品前后的校準等級5.7.3校準品環節建立和應用一致化算法。為校準驗證控制品賦值若制造商向終端用戶提供預期用于其IVDMD的校準驗證控制品，以驗證執行了正確的校準，則控制品的賦值應按類似于例A.7所述用于終端用戶校準品的制造商賦值程序進行，不再為此提供示例。確認一致化方案有效性在本例中，使用一致化方案中的每種IVDMD測量一組40例單人份樣品確認組，確認一致化方IVDMD按一致化活動開始時設定的標準，與所有IVDMD病人樣品賦值的平均偏倚宜在±8%之內。如例A.6所述的實驗設計能被用于確認一致化方案的有效性。注意，該確認實驗是用每種IVDMD進行的一組新的測量，IVDMD使用帶有新調整值的終端用戶校準品進行校準，新調整值按例A.7確定的一致化算法進行賦值。參閱示例文件電子表格選項卡“分析5IVDMD測量編號1-80的樣品時，也同時測量了編號81-120的預留人體樣品。每個預留樣品的賦值采用所有IVDMDs在檢查并剔除含有離群值樣品后的均值C列，剔除標準與80例一致化參考物質所用標準相同。示例電子表格中未顯示這40例樣品的完整數據集。應用一致化算法后的每種IVDMD重新測量預留人體樣品，列出三次重復測量的平均值（D-G列Deming（K列下的回歸圖，差值圖（W列下）中顯示的平均偏倚符合一致化標準。為了比較，也給出每種IVDMD在制（在AD列下案建立的一致化算法有效，實現了預期的4種IVDMD間的結果等效。5變異與濃度成比例，因此在每種IVDMD的測量區間內相對不確定度保持恒定，一致化過程提供了有效的比例性調整，使截距為0，并且只要調整后的剩余偏移滿足一致化方案要求，剩余偏倚在不確定度評定中不起作用。在這些假設下，用樣品相對偏差結果（每個樣品三次重復的平均值）分布計算IVDMD偏倚的標準誤，作為該IVDMD一致化步驟的標準不確定度，如示例電子表格文件選項卡“分析5”P-S列47行（黃色突出顯示一致化方案的可持續性MD數量，要包括的校準品和試劑批次數量，重復測量數和其他細節，以便為所作結論提供適當的統計置信度按照例A.5所述的一致化參考物質和確認樣品制備方法產生了約360MD的初始一致化方案和一致化有效性確認后，仍有約300份可用。X機構制備了初始一致化參考物質，也將儲存這些物質供后續使用。YX機構，確認儲