危重癥肌病的研究進展邱郁薇1李士通2前言危重癥肌病(Criticalillnessmyopathy,CIM)是危重癥患者一種獲得性的肌肉病變，目前越來越多的研究已經(jīng)證實CIM是加強監(jiān)護病房患者常見的并發(fā)癥之一，患者常常表現(xiàn)為四肢肌肉及呼吸肌的疲勞無力，肌肉萎縮，這也是導致危重癥患者不能早期脫離呼吸機的重要原因［1］。危重癥患者每天可丟失1.5kg質(zhì)量的骨骼肌，兩周后總的肌肉質(zhì)量丟失可達50%以上，肌肉萎縮無力可引起呼吸衰竭，從而嚴重威脅患者的生命［2］。除了延長機械通氣和住院時間外，CIM還可增加危重癥患者的死亡率和致殘率，因此近二十年越來越為重癥醫(yī)學所重視。流行病學資料盡管不會直接危及生命，但目前CIM已經(jīng)被確認為是危重癥相關(guān)性多器官功能衰竭(MOF)的重要部分。取決于膿毒癥及MOF的嚴重程度，CIM的發(fā)生率可高達60%-80%［3］。Tennila等⑷發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者及全身炎癥反應綜合征患者發(fā)病7天以內(nèi)即可存在神經(jīng)肌肉電生理的異常改變；而Tepper等⑶的研究發(fā)現(xiàn)，25例感染性休克患者發(fā)病72h之內(nèi)，50%患者存在不同程度的肌肉疲乏無力；最近的研究表明，大多數(shù)患者危重癥相關(guān)多神經(jīng)疾病(Criticalillnesspolyneuropathy，CIP)及CIM可同時混合存在很難區(qū)分，因此建議1作者單位:200030上海，上海市胸科醫(yī)院麻醉科2作者單位:200080上海，上海市第一人民醫(yī)院麻醉科將其定義為危重癥相關(guān)神經(jīng)肌病（CIPNM）。CIM的診斷CIM的診斷比較困難。患者以往并存的功能障礙及并發(fā)癥同樣會引起肌肉無力，而患者的病情也往往妨礙臨床進一步診斷，從而延誤了CIM治療的最佳時機。根據(jù)臨床表現(xiàn)、肌力檢測、實驗室化學指標、電生理檢測及肌肉活檢等有助于在發(fā)病早期診斷出CIMCIM的臨床表現(xiàn)肌肉疲勞是CIM的典型的臨床特征。患者往往表現(xiàn)為：（1）脫離機械通氣困難（氣管再插管率增加，低氧，高二氧化碳血癥）；（2）顯著的肌肉麻痹（包括近端及遠端肌群），嚴重時可出現(xiàn)肌肉癱瘓；（3）肌病較嚴重或并存CIP時，患者可出現(xiàn)腱反射下降或消失；（4）超過1周可出現(xiàn)肌肉萎縮；（5）與膿毒癥，激素或神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用有關(guān)；（6）可同時存在感覺缺失［6］。CIM的肌肉力學改變一項前瞻性臨床研究觀察了19例行機械通氣完全制動達1周的危重癥患者足部及踝部肌肉的收縮力學指標。與健康對照組相比，等長調(diào)節(jié)時肌肉最大收縮力顯著降低達40%以上，舒張時間也明顯延長⑺。Eikermann等網(wǎng)觀察了與制動2周的健康志愿者相比，膿毒癥患者及MOF患者尺神經(jīng)強直刺激下，不同時程拇內(nèi)收肌肌力、疲勞模式的變化。結(jié)果顯示，即使發(fā)病24小時，膿毒癥患者的拇內(nèi)收肌最大肌顫搐即可下降達70%，而疲勞未受影響。這可能與I型和H型肌纖維的選擇性改變有關(guān)。實驗室化學指標肌酸激酶（CK）是診斷CIM的一個重要指標。嚴重肌肉病變時，CK水平可增加10-100倍，肌肉損傷3-4天可達峰值，半衰期為48h,然后下降至正常。然而危重癥患者卻很少能觀察到CK水平的異常升高，可能是由于患者往往并不存在大量肌肉壞死，也與進行CK檢測的時機有關(guān)⑹。CK并不是肌肉損傷的特異性指標，早期升高的CK水平并不能明確CIM的診斷。神經(jīng)電生理檢查電生理檢查有助于早期診斷CIM，特異性高，但較為耗時且需要專業(yè)醫(yī)師的操作。CIM時電生理異常主要表現(xiàn)為：（1）電刺激神經(jīng)時，復合肌肉運動電位（CMAP）幅度異常降低，時程延長，而感覺神經(jīng)運動電位（SNAP）可保持正常；（2）直接電刺激時，肌肉興奮性下降;（3）針形肌電圖描記肌肉運動單位電位下降。當神經(jīng)刺激后CMAP的幅度與直接電刺激下CMAP的比值小于0.5或直接電刺激下CMAP的幅度小于3mV時，可診斷為肌細胞膜興奮性降低⑼。CMAP的時程改變也是CIM的重要特征。較正常組相比，CMAP的時程可長達2倍甚至3倍，且下肢神經(jīng)支配的肌肉延長更為明顯［10］。一些危重癥患者可同時出現(xiàn)CIM和CIP。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)嚴重膿毒癥患者確診72h后，50%的患者電生理檢測顯示神經(jīng)肌肉功能異常，其中80%的患者會出現(xiàn)CIPNMS。直接電刺激法可更好地區(qū)別CIM和CIP。正常肌肉組織，神經(jīng)刺激產(chǎn)生的CMAPs（neCMAP）與肌肉內(nèi)電極刺激產(chǎn)生的CMAPs（dmCMAPs）比值非常接近，比值顯著下降往往提示CIP的發(fā)生，而比值大于0.5則提示CIM或CIPNM。然而DMS不能提供100%的證據(jù)，肌肉細胞膜興奮性的下降才是診斷CIM的先決條件：肌肉速率恢復曲線顯示CIM時，肌纖維興奮性異常，出現(xiàn)去極化，和/或鈉通道的失活增加，鉀通道敏感性增加［11］。肌肉活檢肌肉活檢有助于明確肌病。絕大多數(shù)肌病可出現(xiàn)組織學改變：主要包括肌纖維面積和形狀的變化，廣泛的肌細胞壞死，溶解，肌細胞的萎縮等。其中CIM最常見的特征為肌球蛋白重鏈選擇性的缺失。然而肌肉活檢屬于有創(chuàng)檢查項目從而限制了其在臨床上的應用。發(fā)病機制及相關(guān)危險因素CIM的發(fā)病與很多因素相關(guān)。肌力的下降是神經(jīng)肌肉（電-化學-電）興奮傳遞通路異常的結(jié)果。在這一信號通路上，鈣離子是主要信使，發(fā)揮了重要作用。神經(jīng)肌肉興奮傳遞過程中任一階段發(fā)生紊亂最終都可能導致肌肉疲勞無力，這是CIM發(fā)生的總的病理生理機制。肌肉興奮性下降以及肌肉蛋白分解主要源于肌細胞水平的改變包括細胞膜以及細胞收縮蛋白。主要機制涉及到三種蛋白水解系統(tǒng)的激活：泛素-蛋白水解系統(tǒng)，自噬-溶酶體系統(tǒng)，鈣依賴鈣蛋白酶系統(tǒng)，同時還包括使特異性鈉通道失活，激活TGF-P/MAPK細胞信號途徑，促進細胞凋亡，細胞代謝水平的改變等。然而，這些機制是如何被激活且之間的相互作用目前還極少有研究證實。在CIM的發(fā)病因素中，其中公認的主要因素為膿毒癥/全身炎癥反應綜合征，大量糖皮質(zhì)激素的應用，神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用等。膿毒癥及全身炎癥反應綜合征膿毒癥及全身炎癥反應綜合征可通過作用于細胞膜離子通道，通過分子作用降低肌肉的興奮性從而促進CIM的發(fā)生。在膿毒癥發(fā)展的早期，高水平的TNF-a，IL-1和IL-6刺激下丘腦-垂體軸，從而增加循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的水平，進一步抑制抗炎因子的產(chǎn)生抑制免疫反應。膿毒癥/全身炎癥反應綜合征對CIM的影響還包括：（1）通過TNF-a，IL-1和IFN-y激活泛素蛋白酶解途徑，促進肌細胞分解代謝增加；（2）產(chǎn)生胰島素依賴，增加胰高血糖素的敏感性；（3）通過抑制成肌分化抗原，破壞肌肉的修復功能；（4）使ATP耗竭，細胞能量發(fā)生障礙（5）膿毒癥時線粒體功能障礙，促進肌細胞凋亡；（6）使抗氧化物質(zhì)消耗增加，促進超氧自由基的產(chǎn)生；（7）出現(xiàn)獲得性的離子通道障礙，如電壓依賴性鈉通道的功能異常［13］。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素也可激活泛素-蛋白酶水解途徑導致肌肉組織分解代謝增加，減少肌絲的合成，導致H型肌原纖維發(fā)生萎縮；通過Fas-Fas-配體途徑誘導肌細胞凋亡；促進肌細胞的壞死，細胞蛋白水解，細胞發(fā)生凋亡［14］。神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBAs）Murray等四最近總結(jié)了神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBAs）在CIM發(fā)生發(fā)展中的作用。盡管NMBAs是否導致CIM的發(fā)生存在爭議，然而長時間使用后，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能是導致70%以上的患者出現(xiàn)持續(xù)性肌肉無力的最主要原因。而NMBAs對CIM的影響還主要表現(xiàn)在可上調(diào)細胞膜表面的胎兒型乙酰膽堿受體，同時影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放到神經(jīng)肌肉突觸間隙，使肌細胞膜興奮性降低。NMBAs還可以增加細胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的數(shù)量，提高肌肉對糖皮質(zhì)激素的敏感性，這一機制目前在膿毒癥中已經(jīng)被明確證實。考慮到不同化學結(jié)構(gòu)的肌松藥對CIM的影響，目前認為甾類肌松藥因其具備甾核結(jié)構(gòu)較芐異喹啉類更容易引起CIM。調(diào)節(jié)基因水平的改變CIM發(fā)生的基因網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是一個高度復雜的系統(tǒng)，多種基因之間相互作用，高度合作以抑制蛋白合成，促進蛋白降解，使保護性機制及細胞內(nèi)信號途徑發(fā)生改變。時間依賴性基因水平如何改變正越來越引起關(guān)注。Monica等［均的一項前瞻性研究對模擬重癥監(jiān)護環(huán)境的危重病大鼠從6小時到14天內(nèi)的基因序列進行了分析。模擬的重癥監(jiān)護環(huán)境主要包括機械通氣，使用神經(jīng)肌肉阻滯劑，有創(chuàng)監(jiān)護等。在26209個基因探針序列篩查中，在模擬重癥監(jiān)護治療的0.25-4天、5-8天、9-14天時至少有1583個基因發(fā)生了顯著上調(diào)或下調(diào)，且不同時程基因的改變與大鼠腓腸肌的肌肉萎縮改變相一致。其他因素有研究表明，原發(fā)病的嚴重程度、高血糖、女性、人工通氣的時間、器官功能衰竭是預測危重癥肌病的獨立危險因素［16］。4治療除了控制原發(fā)疾病，減少相關(guān)危險因素外，目前對于CIM尚沒有特異性的治療措施。非特異治療措施主要包括營養(yǎng)支持，控制血糖，抗氧化劑的使用，免疫球蛋白的使用等據(jù)報道可以減少CIM的發(fā)生率及嚴重程度［17］。有研究表明加強胰島素治療，維持正常的血糖水平可減少CIP和CIM的發(fā)生，從而減少機械通氣的時程［18］。目前主要的治療進展主要體現(xiàn)在支持及康復治療上。早期康復理念的提出更新了以往僅將康復治療作為治療過程中第三階段且要等待患者臨床病情穩(wěn)定方可進行的觀點［19］。反復多次的肢體被動活動可以預防肌肉萎縮；早期物理治療可以促進ICU患者自主運動功能的恢復；一項隨機對照研究證實減少鎮(zhèn)靜藥物的使用可以促進早期康復［20］。對于肌肉電刺激是否能改善肌肉體積及力量，目前還沒有完全證實［21］。5結(jié)論及展望綜上所述，CIM是危重癥患者呼吸肌群及四肢肌群疲勞無力的主要并發(fā)癥。特異性診斷包括肌肉的電生理檢測及肌肉活檢有助于明確危重癥存活者的預后。早期明確診斷、積極控制高血糖、促進康復治療非常重要。目前大量的研究主要集中于CIM的發(fā)病機制，在未來的研究中應進一步改善動物模型的設(shè)計，延長危重癥疾病的觀察時程，觀察機械通氣、制動等處理的共同影響，從而促進我們對于外周神經(jīng)、肌肉在全身、組織和細胞水平的病理生理相互作用復雜機制的認識。鑒于目前的研究主要集中于動物模型及細胞水平，未來需進一步對明確診斷的具有代表性的早期危重癥人群進行前瞻性對照研究，進行長期的隨訪，做出綜合評價，從而明確預后，驗證早期的電生理改變是否可作為預后的間接評價手段，及早治療。設(shè)計良好的觀察發(fā)病率及危險因素的流行病學調(diào)查也將使患者大大受益。參考文獻LacomisD,ZochodneDW,BirdSJ.Criticalillnessmyopathy.MuscleNerve2000;23(12):1785-1788.WagenmakersAJ.Musclefunctionincriticallyillpatients.ClinNutr.2001;20(5):451-454..KhanJ,HarrisonTB,RichMM,etal.Earlydevelopmentofcriticalillnessmyopathyandneuropathyinpatientswithseveresepsis.Neurology2006;67(8):1421-1425.TennilaA,SalmiT,PettilaV,RoineRO,etal.EarlysignsofcriticalillnesspolyneuropathyinICUpatientswithsystemicinflammatoryresponsesyndromeorsepsis.IntensiveCareMed2000;26(9):1360-1363.TepperM,RakicS,HaasJA,etal.Incidenceandonsetofcriticalillnesspolyneuropathyinpatientswithsepticshock.NethJMed2000;56(6):211-214.FriedrichO.Criticalillnessmyopathy:sepsis-mediatedfailureoftheperipheralnervoussystem.EurJAnaesthesiolSuppl2008;25(42):73-82.GinzHF,IaizzoPA,GirardT,etal.Decreasedisometricskeletalmuscleforceincriticallyillpatients.SwissMedWkly2005;135(37-38):555-561.EikermannM,KochG,GerwigM,etal.Muscleforceandfatigueinpatientswithsepsisandmultiorganfailure.CareMed2006;32(2):251-259.LatronicoN,BoltonCF.Criticalillnesspolyneuropathyandmyopathy:amajorcauseofmuscleweaknessandparalysis.LancetNeurol2011;10(10):931-941GoodmanBP,HarperCM,BoonAJ.Prolongedcompoundmuscleactionpotentialdurationincriticalillnessmyopathy.MuscleNerve2009;40(6):1040-1042.Z'GraggenWJ,BranderL,TuchschererD,etal.Musclemembranedysfunctionincriticalillnessmyopathyassessedbyvelocityrecoverycycles.ClinNeurophysiol2011;122(4):834-841MurrayMJ,CowenJ,DeBlockH,etal.Clinicalpracticeguidelinesforsustainedneuromuscularblockadeintheadultcriticallyillpatient.CritCareMed2002;30(1):142-156.RossignolB,GueretG,PennecJP,etal.Effectsofchronicsepsisonthevoltage-gatedsodiumchannelinisolatedratmusclefibers.CritCareMed2007;35(2):351-57.AliNA,O'BrienJMJr,HoffmannSP,etal.Acquiredweakness,handgripstrength,andmortalityincriticallyillpatients.AmJRespirCritCareMed2008;178(3):261-268.Llano-DiezM,GustafsonAM,OlssonC,etal.Musclewastingandthetemporalgeneexpressionpatterninanovelratintensivecareunitmodel.BMCGenomics2011;12:602-615VisserLH.Criticalillnesspolyneuropathyandmyopathy:clinicalfeatures,riskfactorsandprognosis.EurJNeurol.2006;13(11):1203-1212.LynchGS,SchertzerJD,RyallJG.Therapeuticapproachesformusclewastingdisorders.PharmacolT