基因分型在肝膽腫瘤的探索與實踐基因分型在肝膽腫瘤的探索與實踐腫瘤精準治療：腫瘤的分子水平理解和分類針對drivermutation進行治療在肝膽腫瘤中的應用肝膽腫瘤精準治療的探索篇腫瘤精準治療：腫瘤的分子水平理解和分類針對drivermutation進行治療在肝膽腫瘤中的應用腫瘤精準治療：腫瘤的分子水平理解和分類肝膽腫瘤精準治療的探索檢測方法推動腫瘤治療的發展組織學檢測集中在對于形態學的研究病理檢測人群中發生頻率較高的驅動變異被作為作為研究重點基因變異熱點檢測高通量二代測序NGS多基因、全部位點、多種變異形式同時檢測放療結合化療不同組織類型腫瘤選擇差異性化療藥物，毒副作用高，療效趨于極限靶向個性治療適應癥內biomarker篩選陽性人群大部分獲益，生存大大提高精準醫學深入闡明癌癥基因組的異質性特征，精確找到每個患者疾病的原因和治療的靶點檢測方法推動腫瘤治療的發展組織學檢測集中在對于形態學的研究病精準醫學建立在腫瘤異質性的理論基礎上肝癌中的基因變異涉及多條不同信號通路的基因約30個基因在243例肝癌樣本的WES檢測中突變頻率超過4%NatGenet.2015May;47(5):505-11.精準醫學建立在腫瘤異質性的理論基礎上肝癌中的基因變異涉及多條肝內，肝外膽管癌和膽囊癌分子水平的異同肝內，肝外膽管癌和膽囊癌分子水平的異同大樣本量NGS檢測揭示膽道腫瘤變異圖譜Cancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.Intrahepatic

cholangiocarcinoma(n=412)extrahepatic

cholangiocarcinoma(n=57)gallbladdercarcinoma(n=85)大樣本量NGS檢測揭示膽道腫瘤變異圖譜Cancer.201肝內膽管癌不同分子亞型的臨床意義TP53mutationOS:226vs140wksKRASmutationOS:214vs166wksFGFR2mutationOS:NAvs187wksCancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.肝內膽管癌不同分子亞型的臨床意義TP53mutationK驅動基因變異的個體化差異明顯Gastroenterology.2016Apr;150(4):998-1008.同一病人多病灶之間基因變異共享率從0-97%不等驅動基因變異的個體化差異明顯Gastroenterology驅動基因變異的個體化差異明顯Gastroenterology.2016Apr;150(4):998-1008.“Variabilityisthelawoflife…notwoindividualsreactalikeandbehavealikeundertheabnormalconditionswhichweknowasdisease”-SirWilliamOsler,addresstotheNewHavenMedicalAssociationin1903驅動基因變異的個體化差異明顯Gastroenterology腫瘤精準治療：腫瘤的分子水平理解和分類針對drivermutation進行治療在肝膽腫瘤中的應用肝膽腫瘤精準治療的探索篇腫瘤精準治療：腫瘤的分子水平理解和分類肝膽腫瘤精準治療的探索Meta分析提示不同瘤種的個體化治療療效均優于常規抗腫瘤治療570個篩選biomarker的單藥物靶向治療的phaseII臨床研究（32,149病人）2010.1.1至2012.12.31期間發表的結果研究終點：有效率(RR)，無疾病進展期(PFS)和總生存(OS)JClinOncol.2015Nov10;33(32):3817-25.Meta分析提示不同瘤種的個體化治療療效均優于常規抗腫瘤治療肝內，肝外膽管癌和膽囊癌分子水平的異同肝內，肝外膽管癌和膽囊癌分子水平的異同膽道腫瘤中的抗HER2靶向治療JHematolOncol.2015May29;8:58.膽道腫瘤中的抗HER2靶向治療JHematolOncolFGFR通路變異患者從FGFR靶向治療獲益Cancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.FGFR通路變異患者從FGFR靶向治療獲益Cancer.2Ecancermedicalscience.2014Nov6;8:479.PETscanbefore(upperpanelA)andtwomonthsafterdabrafenibandtrametinibcombination(lowerpanelB),showingimprovementinlivermetastasis(bluearrow),resolutionofmalignantleftpleuraleffusionandlungnodules(redarrow)andimprovementofbonemetastasis(bluecircle).Ecancermedicalscience.2014No免疫微環境對腫瘤的調控與殺傷LiverCancer.2015Dec;4(4):201–207.免疫微環境對腫瘤的調控與殺傷LiverCancer.20腫瘤突變負荷（TMB）可能作為抗PD-1治療的biomarkerJClinOncol34,2016(suppl;abstr9017)腫瘤突變負荷（TMB）可能作為抗PD-1治療的biomarkMMR缺陷提示可能從抗PD-1治療獲益NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20.MMR缺陷提示可能從抗PD-1治療獲益NEnglJMe精準治療在技術上以二代測序（NGS）為主凸顯優勢NGS檢測突變插入/缺失TMB基因重排擴增/缺失ARMsddPCR一代測序FISH轉錄水平變化蛋白表達異常IHCproteinRNADNA基因融合精準治療在技術上以二代測序（NGS）為主凸顯優勢NGS檢測突NGSidentifiesactionablegenomicalterationsin“driver-negative”lungadenocarcinomas：nomutationsinEGFR,ERBB2,KRAS,NRAS,BRAF,MAP2K1,PIK3CA,andAKT1andfusionsinvolvingALK,ROS1,andRET)AgenomicalterationwithacorrespondingtargetedtherapeuticbasedontheNCCNguidelinesforNSCLCwasidentifiedin26%ofpatients(8/31)EGFRG719A,BRAFV600E,SOCS5-ALK,CLIP4-ALK,CD74-ROS1,KIF5B-RET(n=2)andCCDC6-RETOfthese8patients,75%(n=6)wentontoreceivetheirtargetedtherapy,andallsixofthesepatientsderivedclinicalbenefitfromtargetedtherapy.AlexanderDrilon,etal,CCR,2015;BalkoJM,etal,CancerDis,2015;SirajM,etal,ASCO,2014二代測序vs傳統檢測方法NGSidentified7/81(8.6%)TNBCpatientswithERBB2geneamplificationwhichwasconfirmedbyFISHinboththepre-andpost-treatmenttissue.32%ofALKrearrangedcasesasidentifiedbyNGSpreviouslytestednegativebyFISH(9/28).70%oftheFISHnegativepatientsfromthisstudytreatedwithcrizotinibrespondeddemonstratingtheALKrearrangementsdetectedbyNGSareactingasaoncogenicdriverNGSidentifiesactionablegeno全美前十癌癥醫院的NGS檢測平臺排名中心名稱床位NGS基因檢測基因數量開始時間1UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter654-~200genes20132MemorialSloanKetteringCancerCenter478MSK-IMPACT341genes20143MayoClinic1243CANCP50genes20144Dana-Farber/BrighamandWomen'sCancerCenter757OncoPanel~300genes20135SeattleCancerCareAlliance/UniversityofWashingtonMedicalCenter428UW-OncoPlex263genes20136JohnsHopkinsHospital998NGS50genepanel50genes20157UCLAMedicalCenter466clinicalexomesequencing20,000genes20158MassachusettsGeneralHospital999SNaPshot39genes20139UCSFMedicalCenter650UCSF500429genes201510StanfordHealthCare-StanfordHospital481---全美前十癌癥醫院的NGS檢測平臺排名中心名稱床位NGS基因檢NGS檢測關鍵步驟—生信后分析確認測序質量及生信分析變異calling真偽，鑒定明確的體細胞基因變異（包括SNV/Indel，CNV，重排/融合和大片段Indel）QC分析變異造成的功能影響：臨床數據(藥物響應)，臨床前實驗數據，計算生物學預測的driver或者passenger變異KnowledgeDatabase全面的信息來源及時更新，與時俱進統一的數據格式數據結論明確數據庫根據證據等級選擇相關靶向藥物(直接相關或者間接相關)NGS檢測關鍵步驟—生信后分析確認測序質量及生信分析變異caTakehomemessagesNGS技術的發展幫助我們更好的了解肝膽腫瘤的生物學特性，并細分病人群體在肝膽腫瘤中已有初步研究及實踐提示針