鈦催化不對稱硫醚氧化的研究進展

1總結手性有廣泛的用途。其中一個重要用途是作為手性藥物。現在，越來越多的手性化合物已經被發現具有藥理活性。2鈦氧化非對稱硫醚的介紹受到1980年Sharpless2.1鈦/酒石酸酯催化的鈦/酒石酸酯體系1984年,Kagan及其合作者幾乎同時,Modena等后來,Kagan小組由于鈦/酒石酸酯催化體系所使用的原料Ti(O-i-Pr)2.2手性二醇酚的制備1995年Uemura等在Uemura報道Ti/BINOL催化體系之后,各種手性二醇(酚)相繼被開發,具體內容請見綜述2005年,丁奎嶺等胡宏紋小組曾慶樂研究小組2.3鈦和精煉的垂直系統1986年Pasini等2.4其他催化劑系統2001年馮小明等2008年Delamare等3質子泵抑制劑迄今為止,鈦催化不對稱硫醚氧化已經廣泛應用于合成手性藥物,例如,治療胃潰瘍的質子泵抑制劑奧美拉唑、泰妥拉唑等,抗炎藥舒林酸,抗腫瘤藥ustiloxinA、B,抗生素司帕索霉素,抗血小板黏附劑OPC-29030,抗精神病藥ZD3638,調血脂藥RP73163,鉀離子通道開放劑阿里卡林,神經激肽抑制劑等。3.1子泵抑制劑的應用奧美拉唑(商品名賽洛克)是一種新型的抗消化性潰瘍藥和質子泵抑制劑,也是世界上第一個應用于臨床的質子泵抑制劑2000年Astrazeneca公司的Cotton等泰妥拉唑(tenatoprazole)是另外一種新型胃HBolm等3.2治療類麻黃、骨關節炎和急性痛風性自動天氣炎舒林酸(sulindac)是一種新型的非甾體抗炎藥,通常用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎和急性痛風性關節炎。舒林酸在癌癥治療中的應用也受到關注。至今,舒林酸仍然作為外消旋體銷售。2001年,Maguire和他的同事們Cardellicchio等3.3稻曲病擬黑粉菌分離結果1994年,日本Kosio等從稻類植物花序上由稻曲病擬黑粉菌引起的假孢子團的水提物中分離得到ustiloxinA(式10)早在1997年,Hutton和White3.4產鏈霉菌稀產變性分離培養濾料斯帕索霉素(sparsomycin)也叫稀疏霉素(式11),是從放線菌稀產鏈霉菌稀產變種(Streptomycessparsogenesvar.sparsogenes)的培養濾液中得到的抗菌物質。它對一些腫瘤細胞、細菌、真菌和病毒有抑制作用,近年來受到生物藥學界的熱切關注消旋的斯帕索霉素很早就有報道用NaIO3.5血小板黏附抑制劑OPC-29030(式12)是1995年由大冢公司研究發現的藥物,通過阻止12-羥化二十烷四烯酸的釋放而抑制血小板黏附,用于治療早期動脈粥樣硬化3.6亞環丙酸亞由阿斯利康公司開發的候選藥物ZD3638(式13)是一種S構型的亞砜,于1993到1997年發展成為一種非典型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,它也具有潛在的治療偏頭痛的作用。在治療中,該藥物要求達到99%ee,才能滿足藥理毒理實驗要求。2002年,Hogan等3.7膽固醇?；D移酶抑制劑RP73163(式14)是一種降膽固醇藥物,它是膽固醇?；D移酶(ACAT)的抑制劑,ACAT是細胞內唯一合成膽固醇的酶,在細胞和生物體膽固醇代謝平衡中起非常重要的作用。1997年,Pitchen等3.8亞中間體17的合成Aprikalim(RP52891)是一種鉀離子通道開放劑,具有強效的降壓效果,其亞砜中間體17的合成與RP73163采用的催化體系相似,主要不同點在于所用DET為L構型,前手性硫醚16經鈦催化氧化獲得90%—92%ee的亞砜17,經重結晶ee值提高到99%(式15)3.9神經激肽抑制劑阿斯利康公司開發了一系列神經激肽抑制劑,用于治療哮喘、抑郁和尿失禁,目前,ZD6021、ZD2249、ZD4974、ZM394979等4種已經進入毒理和臨床藥理階段這幾種神經激肽抑制劑的合成都采用Kagan的鈦催化體系合成手性亞砜。例如,ZD2249的合成,硫醚18在鈦催化下被CHP不對稱氧化生成亞砜19,70%—85%產率,高達94%ee;手性亞砜中間體19再經多步反應得到ZD2249(式16)4