口惡二嗪類鈉通道阻斷劑蟲威的合成

currentg醇是美國杜邦公司2001年推出的一種具有良好選擇性的二羥色胺鈉通道阻滯劑。它對大多數鱗狀昆蟲有效，對人類、環境、植物和非目標生物安全。其特點是結構新，在收獲前藥物的限制時間短，發病機制獨特，劑量低。它是取代有機磷農藥的理想品種之一。茚蟲威結構式為化學名稱為:(S)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]口惡二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。商品名稱為全壘打(30%水分散粒劑)和安打(15%懸浮劑)。茚蟲威原藥為白色粉狀固體,分子式C茚蟲威結構中含有一個手性中心,存在R和S兩個異構體,僅S異構體有活性,R異構體沒有活性。茚蟲威有3個系列品種DPX-JW062、DPX-MP062和DPX-KN128,其中DPX-JW062中S異構體與R異構體的比例為1∶1,DPX-MP062中S異構體與R異構體的比例為3∶1,DPX-KN128為S異構體,市售品種為DPX-MP062,有效成分以DPX-KN128計。茚蟲威的合成主要是合成其重要中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(A)和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B),再在此基礎上合成最終產品1關鍵步驟的影響此化合物的合成是茚蟲威合成過程中的關鍵步驟,該步反應產生手性分子,其不對稱選擇性的高低直接影響產品茚蟲威的殺蟲活性。文獻報道的合成路線1.13中間體+-5-氯-2,3-二氫-2-羧酸甲酯a的合成首先以3-氯丙酰氯為原料和氯苯反應,生成化合物1,然后環合成5-氯茚酮(化合物2),再在氫化鈉存在下和碳酸二甲酯反應生成5-氯-1-氧代-2,3-二氫茚-2-羧酸甲酯(化合物3),最后,在催化劑和過氧化物存在下,得到中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)。從我們的實驗結果看,該反應路線生成化合物1的反應定位效應差,副產物較多,分離困難,收率不高。1.2中間體化合物aaaaaaaaaaaaaaa3和3-5-5-氯-3-硫酸甲酯aa3e的合成間氯氯芐首先和丙二酸二甲酯反應生成化合物4,然后水解成酸(化合物5),和氯化亞砜生成酰氯(化合物6),再在三氯化鋁存在下經付–克反應得到化合物3,最后同1.1法得到中間體化合物A。此路線反應條件較溫和,但實驗中生成化合物3的付–克反應副產物較多,后處理方法較繁瑣。1.3再和氯化亞法間氯苯甲醛首先和丙二酸縮合成化合物7,然后在鈀–碳存在下加氫還原成化合物8,再和氯化亞砜生成酰氯(化合物9),在三氯化鋁存在下環合成化合物2,最后同1.1法生成化合物A。從我們的實驗來看,雖然此路線步驟較多,但各步收率均較高。由于起始原料間氯苯甲醛和加氫用催化劑價格昂貴,所以整條路線成本較高。1.4中間體化合物a以對氯苯乙酸為起始原料,首先和氯化亞砜反應成酰氯(化合物10),然后在三氯化鋁存在下和乙烯發生付–克反應生成四氫萘酮(化合物11),接著用過氧乙酸開環氧化成化合物12,再和碳酸二甲酯酯化成化合物13,在甲醇鈉作用下環合成化合物3,最后同1.1法得到中間體化合物A。此路線步驟較多,但各步都是常見的經典反應,反應的選擇性、專一性、成熟度均較好,各步收率均較高,反應條件溫和安全,因此具有較好的前景。1.52中間體化合物a2-氨基-4-氯苯甲酸經重氮化成鹽,然后在乙酰丙酮鈀的催化下與丙烯酸甲酯反應生成化合物15,高壓加氫還原生成化合物13,最后同1.4法得到中間體化合物A。此條路線的起始原料2-氨基-4-氯苯甲酸和催化劑乙酰丙酮鈀價格都較高,且鈀催化劑不易回收;重氮化反應產生廢水量較大,處理費用增加;加氫還原需要加壓,使得此條路線成本較高。2氯基[4-三氟甲氧基苯基]氨基甲酸甲酯b的合成以4-三氟甲氧基苯胺為原料,首先和氯甲酸甲酯反應生成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸酯,接著在氫化鈉存在下和二(三氯甲基碳酸酯)反應,得到中間體氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)。此路線為常規經典反應,反應條件溫和,操作工藝成熟。二(三氯甲基碳酸酯)(BTC)作為光氣的替代品,雖然反應活性和反應收率較光氣略低,但安全,來源多,應用更方便。3蟲威的合成從中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(A)和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)合成得到茚蟲威產品,文獻報道的路線主要有兩條3.1合成蟲威的反應首先中間體A和肼-乙酸反應生成西氟堿化合物16,接著和中間體B反應得到縮氨基脲類化合物17,然后在對甲苯磺酸存在下,和多聚甲醛進行回流反應,得到最終產品茚蟲威。3.2酰胺化法合成口惡二嗪環首先中間體A和肼甲酸芐酯反應生成化合物18,接著和二甲氧基甲烷縮合成環,生成化合物19,然后在鈀–碳存在下,加氫脫去芐氧羰基保護基生成化合物20,最后和中間體B縮合成最終產品茚蟲威。兩種合成方法的區別是生成的西氟堿中間體(化合物16、18)分別進行酰胺化反應和縮合閉環生成口惡二嗪環的先后次序不同。方法3.1中,化合物16首先和中間體A反應得到縮氨基脲類化合物,再縮合閉環生成口惡二嗪環。生成化合物16過程中,為避免副產物的產生,肼–乙酸需大大過量;成口惡二嗪環前就使用較昂貴的中間體B,不僅原料成本增加,而且這一步閉環反應較困難,往往反應不能完全,影響產品純度。方法3.2中,化合物18先縮合閉環生成口惡二嗪環,再脫去保護基,最后才和用較昂貴的原料4-三氟甲氧基苯胺制備的中間體B縮合,制得茚蟲威產品,整條路線較為合理,反應條件溫和,操作容易,各步收率均較高,產品純度高。4中間體氯基[4-三氟甲氧基苯基]氨基甲酸甲酯法綜上所述,我們認為,茚蟲威較為合理的合成路線為:以4-氯苯乙酸為原料,經過6步反應制得中間體(+)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(方法1.4),然后和肼甲酸芐酯、中間體氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯等原料經過4步反應得到茚蟲威(方法3.2)。從我們初步實驗結果來看,此路線整體較為理,各單步反應選擇性好,以4-氯苯乙酸為起始料,收率≥30%,茚蟲威含