第一節概述CAS[70458-96-7]性質白色、淡黃色，無臭，味微苦熔點：218~224°C溶解性：水、乙醇極微溶DMF微溶醋酸、鹽酸、氫氧化鈉易溶紫外吸收（鈉鹽）273、325、336吸收最大制藥工藝學諾氟沙星專家講座第1頁第一節概述用途制藥工藝學諾氟沙星專家講座第2頁諾氟沙星：喹諾酮酸衍生物1962年Lesher發表第一個喹諾酮酸類抗菌藥奈啶酸合成2萬個衍生物已可成為藥品60多個諾氟沙星日本1978年開發成功，屬第三代喹諾酮酸類藥已在60多個國家、地域同意上市1995年中國藥典收錄二、諾氟沙星研究與開發過程制藥工藝學諾氟沙星專家講座第3頁第二節諾氟沙星合成原理與工藝一、合成工藝路線選擇1、哌嗪縮合1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星，反應以吡啶為溶劑，沸點反應，反應收率最高可達77.2%。主化學反應制藥工藝學諾氟沙星專家講座第4頁第二節諾氟沙星合成原理與工藝2、苯胺衍生物為原料3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯經縮合、環合、乙基化、水解得諾氟沙星主化學反應以下：制藥工藝學諾氟沙星專家講座第5頁3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯為原料制藥工藝學諾氟沙星專家講座第6頁4、工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。哌嗪縮合工藝路線制藥工藝學諾氟沙星專家講座第7頁二、合成原理分析1、主副反應分析1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星反應過程分析以下：主反應副反應制藥工藝學諾氟沙星專家講座第8頁2、工藝參數影響分析1）合成反應分析A+B→S→PA→Q結論：存在平行和連串副反應

→制藥工藝學諾氟沙星專家講座第9頁2）合成反應工藝參數影響反應原料配比、溶劑與濃度1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔點：278°C哌嗪：熔點44°C沸點124～130°C有最正確原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應存在有最正確反應溫度與反應時間催化劑加入某種催化劑，提升哌嗪與氯或降低哌嗪與氟反應速度

制藥工藝學諾氟沙星專家講座第10頁三、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1、工藝流程框圖

2、各工序工藝控制參數脫水工序配料比、脫水溫度、脫水終點、冷卻溫度縮合配料比、縮合溫度、縮合終點脫溶劑回收溶劑真空度、溫度及終點控制指標制藥工藝學諾氟沙星專家講座第11頁3、問題分析合成工藝完整判斷標準：工藝方案----多樣性工藝方案工藝條件---唯一性1）以甲苯為帶水劑存在問題2）稀乙酸溶解問題（控制PH=5.5）3）用乙醇重結晶問題文件介紹合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第12頁一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工藝路線選擇1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝第三節諾氟沙星中間體合成原理與工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第13頁制藥工藝學諾氟沙星專家講座第14頁2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第15頁3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝工藝路線制藥工藝學諾氟沙星專家講座第16頁2、合成原理分析1)主副反應分析主反應制藥工藝學諾氟沙星專家講座第17頁副反應☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯4-O乙基化反應☆1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸4-O乙基化反應制藥工藝學諾氟沙星專家講座第18頁2)工藝參數影響分析A合成反應分析A+B→S→PA→Q結論：存在平行和連串副反應B合成反應工藝參數影響反應原料配比、溶劑與濃度有最正確原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應存在有最正確反應溫度與反應時間制藥工藝學諾氟沙星專家講座第19頁3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1)工藝流程框圖

2)各工序工藝控制參數制藥工藝學諾氟沙星專家講座第20頁3)問題分析A在加溴乙烷前溫度為何加熱到110°CB溴乙烷滴加時間多少？何時升溫？C堿解堿濃度、用量、反應溫度？D重結晶母液怎樣處理？文件介紹合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第21頁二、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯1、合成原理2、合成工藝過程制藥工藝學諾氟沙星專家講座第22頁3、問題1）怎樣判斷低沸物完全脫除2）丙二酸二乙酯和氯化鋅怎樣加入3）滴加乙酸酐時間4）原甲酸三乙酯真空度？怎樣判斷完全脫除？5）減壓精餾條件？（精餾塔理論板、回餾比）6）總收率50～65%，反應收率？精餾收率？制藥工藝學諾氟沙星專家講座第23頁三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工藝路線選擇1)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第24頁2)原甲酸三乙酯合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第25頁3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝工藝路線制藥工藝學諾氟沙星專家講座第26頁2、合成原理分析1)主副反應分析主反應副反應A縮合過程不明確B環合過程產品異構體，由導熱油引發制藥工藝學諾氟沙星專家講座第27頁2)工藝參數影響分析A縮合反應分析（不明確）B環合反應分析A→SA→Q結論：主要為平行副反應C合成反應工藝參數影響反應原料配比、溶劑與濃度有最正確原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應存在有最正確反應溫度與反應時間制藥工藝學諾氟沙星專家講座第28頁3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1)工藝流程框圖2)各工序工藝控制參數制藥工藝學諾氟沙星專家講座第29頁3)問題分析縮合過程A原料配比？B升溫蒸乙醇時間、溫度？C蒸餾乙醇真空度？D反應收率？文件介紹合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第30頁環合過程A原料配比？B洗滌用石油醚、丙酮量？C導熱油能否重復利用？D洗滌用后石油醚、丙酮怎樣處理？文件介紹合成工藝制藥工藝學諾氟沙星專家講座第31頁四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2）氟化3）還原制藥工藝學諾氟沙星專家講座第32頁2、合成工藝1）硝化1、硫酸、硝酸百分比、濃度以及其與鄰二氯苯百分比2、冷卻后溫度？冰解加冰量3、離心水，水洗水到哪去？4、收率88%，還有12%去向？制藥工藝學諾氟沙星專家講座第33頁1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亞砜配料比？2、氟化反應溫度，時間？3、判斷氟化反應完全標準？4、水蒸氣蒸餾產品后溶劑怎樣回收？5、為何用水蒸氣蒸餾產品6、收率82%，還有18%去向2）氟化制藥工藝學諾氟沙星專家講座第34頁3）還原1、原料配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少時間加入？3、還原后鐵粉廢渣怎樣處理？4、收率90%，還有10%去向制藥工藝學諾氟沙星專家講座第35頁四、原甲酸三乙酯1、合成原理2、合成工藝過程制藥工藝學諾氟沙星專家講座第36頁制藥工藝學諾氟沙星專家講座第37頁3、工藝流程框圖4、問題1）為何要滴加乙醇鈉2）初餾分套用目標？3）除鹽過程采取初餾分洗滌目標4）蒸餾、精餾概念？產品宜采取蒸餾？精餾？制藥工藝