臨床藥物治療學——藥物相互作用考點藥動學方面的相互作用藥效學方面的相互作用◆吸收過程的藥物相互作用◆分布過程的藥物相互作用◆代謝過程的藥物相互作用◆排泄過程的藥物相互作用◆作用于同一部位或受體的協同作用和拮抗作用◆作用于不同部位的協同作用和拮抗作用◆對作用部位的增敏作用考綱要求熟練掌握藥物相互作用的定義廣義：是指同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一個藥物作用的大小、持續時間甚至性質受到另一藥物的影響而發生明顯改變的現象。對患者的影響有三種情況：有益、無關、有害。狹義：是指兩種或兩種以上藥物在患者體內共同存在時產生的不良影響（藥效降低或失效，也可以是藥物相互作用可能有三種作用方式：①藥動學方面相互作用；②藥效學方面相互作用；本章將重點討論①和②這兩類藥物相互作用。狹義的藥物相互作用是指A.兩種以上藥物所產生的物理學變化以及在體內由這變化所造成的藥理作用改變B.兩種或兩種以上藥物在患者體內共同存在時產生的不良影響C.兩種以上藥物所產生的化學變化，以及在體內由這變化所造成的藥理作用改變D.藥物的體外物理學變化對在體內造成的藥理作用改變E.藥物的體外化學變化對在體內造成的藥理作用改變二、藥動學方面的相互作用藥物代謝動力學過程包括藥物的吸收、分布、代謝亦稱生物轉化，以及排泄等四個環節，在這四個環節上均有可能發生藥物相互作用。其結果可能會影響藥物在其作用靶位濃度，從而改變其作用強度（加強或減弱）或性質（產生另一種作用）。1.吸收過程的藥物相互作用藥物在胃腸道吸收時相互影響的因素有：（3）絡合作用的影響；（4）吸附作用的影響；（5）食物的影響；（6）腸吸收功能的影響；1）對藥物溶解度的影響：固體藥物必須首先溶解于體液中，才能進行跨膜擴散。如：某些抗真菌藥物如酮康唑和伊曲康唑要在胃內的酸性環境中充分溶解，進而在小腸中吸收。若合HH2濃度。此時宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影響。服用奧美拉唑后會對下列哪個藥物的吸收產生影響A.西咪替丁B.土霉素C.伊曲康唑D.兩性霉素BE.灰黃霉素2）對藥物解離度的影響：藥物在胃腸道的吸收主要通過被動擴散方式進行，藥物的脂溶性是決定這一被動擴散過程的重要因素。非解離型藥物---脂溶性較高，易擴散通過生物膜；解離型藥物---脂溶性較低，擴散能力比較差。藥物與能改變胃腸道pH的其他藥物合用，其吸收將會受到影響。如：水楊酸類藥物在酸性環境的吸收較好，若同時服用碳酸氫鈉，將減少水楊酸類藥物的吸收。酸酸堿堿促吸收使胃液的pH值升高，影響弱酸性藥物吸收的堿性藥物是A.奧美拉唑B.胃復安C.氨茶堿D.碳酸氫鈉E.白陶土（2）胃腸運動影響：由于藥物的主要吸收部位影響其他口服藥物到達小腸吸收部位的時間和在小腸的滯留時間，從而影響它們的吸收?？鼓憠A藥溴丙胺太林延緩胃排空，可使同服的對乙酰氨基酚吸收減慢，也可使左旋多巴吸收量大大減少，因其部分在胃腸道破壞增加。甲氧氯普胺則通過加速胃的排空從而使對乙酰氨基酚吸收加快。瀉藥明顯加快腸蠕動，減少藥物的吸收。甲氧氯普胺的應用使對乙酰氨基酚的吸收速率加快，原因是B.絡合作用的影響C.胃腸運動的影響D.吸附作用的影響E.腸道菌群改變的影響（3）絡合作用的影響：許多藥物口服時，在胃腸道中發生相互作用而形成了不溶解和難以吸收的絡合（包括螯合）物和復合物，使吸收狀況發生改變。如：含二價或三價金屬離子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、Fe3+）的藥抗菌藥發生絡合反應而嚴重影響其吸收。這類相互作用可以通過間隔2小時以上先后給藥的措施加以避免。不宜與金屬離子合用的藥物是A.磺胺甲唑B.呋喃妥因C.甲氧芐啶D.呋喃唑酮E.四環素可使一些與其同服的藥物吸收減少。大劑量的活性炭明顯減少對乙酰氨基酚在胃腸道的吸收。林可霉素與白陶土同時服用，林可霉素的血濃度只有單服時的十分之一?？紒硐┌穼λ嵝苑肿佑泻軓姷挠H和力，可減少阿司匹林、保泰松、地高辛、華法林、甲狀腺素等藥物進食情況下吸收增加：螺內酯與普通早餐食物同服，其吸收量明顯食物增加灰黃霉素的吸收量。（6）腸吸收功能的影響：細胞毒類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、卡莫司汀、長春堿等能破壞腸壁黏膜，從而妨礙其他藥物的吸收。接受這些化療藥物的患者，其合用的苯妥英鈉或維拉帕米的吸收可減少20%～35%，并導致這二藥的療效下降。紅霉素、四環素和其他廣譜抗生素能抑制這些腸道菌群，可使地高辛血藥濃度增加一倍?？诜V譜抗生素抑制腸道菌群后，使維生素K合成減少，可加強香豆素類抗凝藥的作用，應適當減少抗凝藥的劑量。使之降效。局部麻醉藥溶液中加入縮血管藥，收縮用藥部位的局部血管，減少局部麻醉藥從給藥部位的吸收，保持較長的局部麻醉效果，防止其吸收中毒。2.分布過程的藥物相互作用藥物在此環節的相互作用方式，可表現為相互競爭血漿蛋白結合部位，改變游離型藥物的比例；或者改變藥物在某些組織的分布量，從而影響它們的消除。（1）競爭蛋白結合部位：當藥物合用時，它們可在蛋白結合部位發生競爭，結果是與蛋白親和力較強的藥物可將另一種親和力較弱的藥物從血漿蛋白結合部位置換出來，使后一種藥物的游離型增多。有些藥被他藥置換后，才出現作用顯著增強而易導致不良的臨床后果，這些特性是：①分布容積??；②半衰期長；③治療窗窄。下表列舉了一些藥物在這方面的相互作用及其后果。藥物在蛋白結合部位的置換作用置換藥（強盜）置換藥（強盜）被置換藥（被搶）水楊酸類、保泰松、磺胺藥磺酰脲類口服降糖藥低血糖華法林磺胺藥硫噴妥鈉麻醉延長磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強A.藥物的分布容積B.藥物的腎清除率C.藥物的受體結合量D.藥物與血漿蛋白親和力的強弱E.藥物的半衰期（2）改變組織分布量1）改變組織血流量：一些作用于心血管系統的藥物能改變組織的血流量。去甲腎上腺素減少肝臟血流量，減少利多卡因在其主要代謝部位肝臟中的分布量，從而明顯減慢該藥的代謝，使血藥濃度增高；異丙腎上腺素增加肝臟的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布與代謝，使其血藥濃度降低。去甲腎上腺素可在肝臟中減少利多卡因的分布量，原因是A.競爭蛋白結合部位B.改變組織血流量C.改變組織結合位點上的競爭置換D.酶誘導作用E.酶抑制作用地高辛的腎臟排泄），引起毒性反應。3.代謝過程的藥物相互作用影響藥物代謝的相互作用約占藥動學相互作用的40%，是臨床意義最為重要的一類相互作用。大部分藥物進入人體后主要在肝臟內經肝臟微粒體酶的催化而代謝。肝臟微粒體酶是代謝藥物的酶系，其中的細胞色素P450在藥物的生物轉化過程中起重要作用。藥物（抑制劑或誘導劑）可通過對肝藥酶的干擾去影響另一藥物（底物）的代謝，有兩種作用形式：（1）酶誘導：一些藥物能增加肝藥酶的合成或者提高肝藥酶的活性，稱之為酶誘導。它們通過酶誘導表列出了一些臨床上由酶誘導而引起藥物相互作用的例子。（酶誘導作用----使其它藥物活性代謝加快，藥效減弱，應適當增加劑量）由由酶誘導而引起的藥物相互作用的實例酶誘導劑藥藥環孢素糖皮質激素環磷酰胺卡馬西平對乙酰氨基酚異煙肼美沙酮抗凝作用減弱，凝血酶原時間縮短抗菌作用減弱可引起意外懷孕或突破性出血環孢素濃度降低，導致移植物排斥代謝增強可能導致治療失敗謝可加強細胞毒性增加環氧化代謝物的濃度導致毒性低劑量時也產生肝毒性催促戒斷癥狀出現苯巴比妥苯巴比妥利福平、利福布汀、曲格列酮苯妥英、卡馬西平苯妥英、利福平苯巴比妥拉莫三嗪長期嗜酒利福平苯妥英兩苯一卡利口服抗凝藥與某藥合用后導致抗凝作用減弱，該藥是A.氯丙嗪B.西咪替丁C.苯巴比妥D.環丙沙星E.紅霉素果，可使其他藥物的代謝受阻，消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，同時也有引起中毒的危險。下表列出了一些臨床上由酶抑制而引起藥物相互作用的例子。（酶抑制作用----使其它藥物代謝減慢，藥效增強，應適當減量。）由酶抑制劑而引起的藥物相互作用的實例抑制劑雙香豆素類氯霉素茶堿代謝受阻，血藥濃度升高，出現不良反應，甚至可致死麻黃堿、間羥胺血藥濃度上升，血壓異常升高巰嘌呤、硫唑別嘌醇效應增強，有危險性他克莫司酮康唑低血糖休克A.磺胺類B.糖皮質激素C.卡馬西平D.對乙酰氨基酚E.氯霉素下列藥物中具有肝藥酶抑制作用的是A.卡馬西平B.利福平C.酮康唑D.苯妥英鈉E.苯巴比妥酶抑制劑苯巴比妥、煙熏食物香豆素地塞米松香豆素環磷酰胺苯巴比妥利福平磺胺苯吡唑利福平、巴比妥類妥英、華法林S-美芬妥英、奧美拉唑利福平、巴比妥類氟伏沙明、甲苯磺丁脲普萘洛爾、丙米嗪氟西汀、帕羅西汀、去甲替林、奎尼丁異煙肼、乙醇紅霉素、環孢素、雙硫侖環孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮酮康唑、紅霉素、西咪替丁、西柚汁4.排泄過程的藥物相互作用影響藥物排泄的相互作用發生在腎臟，主要表現在：①改變尿液的pH②干擾藥物從腎小管分泌③影響腎臟血流量（1）改變尿液的pH：排入腎小管管腔的藥物，可以通過被動擴散方式被腎小管重吸收，這取決于藥物的脂溶性。藥物的脂溶性高低與它的解離度有關。改變尿液的pH可以明顯改變弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而改變藥物重吸收程度。機制：“酸堿堿酸促排泄”如：苯巴比妥、水楊酸類中毒時，給予碳酸氫鈉堿化尿液使藥物解離度增大，重吸收減少，增加排泄。尿液pH偏堿時，同樣劑量的堿性藥物奎尼丁的抗心律失常作用比尿液偏酸時強。尿液pH影響藥物排泄是由于它改變了藥物的A.水溶性B.脂溶性C.pKaD.溶解度E.解離度機制：“競爭性抑制”，易于排泌的藥物占據了孔道，使那些相對較不易排泌的藥物的排出量減少而潴留，使之效應加強，甚至出現毒性。如：如：丙磺舒和青霉素競爭腎小管上的酸性轉運系統，可延緩青霉素的排泄，使其能夠較長時間停留在體內發揮較持久的抗菌療效。呋塞米和依他尼酸均能妨礙尿酸的排泄，造成尿酸在體內的堆積，引起痛風。阿司匹林可減少甲氨蝶呤的排泄而加劇其毒性反應。一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性和弱堿性藥物弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物青霉素季胺類藥頭孢噻啶奎寧水楊酸妥拉蘇林磺吡酮氨苯蝶啶丙磺舒口服使青霉素和頭孢類藥效增強，其原因是丙磺舒有如下作用A.抑制兩者在肝臟的代謝B.促進兩者的吸收C.抑制乙酰化酶D.減少兩者自腎小管排泌E.減少兩者的血漿蛋白結合（3）改變腎臟血流量：能減少腎臟血流量的藥物可妨礙藥物的經腎排泄。腎臟在排泄腎提取率高(>0.7）的藥物時受腎血流量的影響較大。藥效學方面的藥物相互作用是指一種藥物增強或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應，而對藥物的血藥濃度和藥代動力學無明顯影響。結果有兩種：藥物效應的協同作用和拮抗作用。協同作用是指藥理效應相同或相似的藥物聯合應用所產生的效應等于或者大于兩藥分別應用所產生的拮抗是指兩藥聯合應用所產生的效應小于單獨應用一種藥物的效應。1.作用于同一部位或受體的協同作用和拮抗作用（1）協同作用2）治療作用和副作用相加3）不良反應相加安定藥+中樞抑制藥（鎮靜催眠藥、全身麻醉藥、鎮痛藥、酒精等）合用，能夠明顯加強中樞抑制藥的氯丙嗪明顯延長全身麻醉藥的麻醉時間，明顯延長催眠藥的睡眠時間，明顯加強鎮痛藥的鎮痛效果。丙吡胺+β受體阻斷劑均有負性肌力作用，均可減慢心率和傳導，兩藥合用時效應過強，可致竇性心動過緩和傳導阻滯，及致心臟停搏。2）治療作用和副作用相加：有些藥物的治療作用和其他藥物的副作用可產生性質協同的相互作用。例治療帕金森?。ㄖ饕饔茫┑目鼓憠A藥+具有抗膽堿副作用的其他藥物（如氯丙嗪、H受體阻斷劑、三1環類抗抑郁藥）合用時，引起膽堿能神經功能過度低下的中毒癥狀，表現為中毒性精神病、回腸無力癥等。3）不良反應相加：如耳毒性、腎毒性、肝毒性、骨髓抑制等。例如，紅霉素與阿司匹林兩者均有一定的耳毒性，各自單獨應用毒性不顯著（阿司匹林可偶致耳鳴）。聯合應用則毒性增強，易致耳鳴、聽覺減弱等。氨基糖苷類與兩性霉素B合用可致腎毒性增加。藥物效應的協同作用相互作用的藥物非甾體抗炎藥和華法林氨基糖苷類和呋塞米氨基糖苷類和神經肌肉阻斷劑氨基糖苷類和頭孢噻吩利福平和異煙肼血管緊張素轉換酶抑制劑和保鉀利尿劑β受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑氯氮平和復方磺胺甲噁唑相互作用的結果增加出血的風險增加耳、腎毒性增加神經肌肉阻斷作用增加腎毒性增加肝毒性增加高血鉀的危險心動過緩和停搏增加骨髓抑制的風險下列藥物不具有耳毒性的是A.阿司匹林B.氨基糖苷類C.呋塞米D.青霉素E.紅霉素（2）拮抗作用：兩種藥物在同一部位或受體上產生的拮抗作用叫做競爭性拮抗。臨床上利用這種拮抗作用來糾正另一些藥物的有害作用，例如，阿片受體拮抗劑納洛酮搶救嗎啡過量中毒；新斯的明能特異性的對抗右旋筒箭毒堿所造成的呼吸肌麻痹。也可利用發揮治療作用，例如，下列藥物可能發生競爭性拮抗作用的是A.腎上腺素和乙酰膽堿B.阿托品和尼可剎米C.毛果蕓香堿和新斯的明D.間羥胺和異丙腎上腺素E.新斯的明和筒箭毒堿2.作用于不同部位的協同作用和拮抗作用（1）協同作用：一些藥物能作用于生化代謝系統的不同環節，例如，甲氧芐啶+磺胺藥，磺胺藥是二氫蝶酸合成酶抑制劑，而TMP（甲氧芐啶）是二氫葉酸還原酶抑制劑，兩藥合用可雙重阻斷四氫葉酸的合成，增強磺胺藥的抗菌作用數倍至數十倍，甚至出現殺菌作用。甲氧芐啶與磺胺藥合用屬于A.增敏作用B.協同作用C.競爭性拮抗作用D.非競爭性拮抗作用E.以上都不對（2）拮抗作用：作用物與拮抗物作用于不同受體或部位產生的拮抗作用叫做非競爭性拮抗。例如，左旋多巴不宜與維生素B合用，因為左旋多巴（治療帕金森?。┠芡ㄟ^血腦屏障，在中樞部位被多巴6脫羧酶脫去羧基轉變為多巴胺而起作用。由于外周組織中也有大量的多巴脫羧酶，