第三章、藥品注冊(cè)管理administrationofdrugsregistration1藥品注冊(cè)管理和召回第1頁(yè)

背景介紹“磺胺酏劑”事件：1937年美國(guó)田納西州，死亡107人。二甘醇代替酒精配制制劑。沙利度胺“反應(yīng)停”事件2藥品注冊(cè)管理和召回第2頁(yè)“反應(yīng)停”災(zāi)難20世紀(jì)50年代，德國(guó)推出一個(gè)新藥，它能控制妊娠期精神擔(dān)心，預(yù)防孕婦惡心，而且有安眠作用。藥名“反應(yīng)停”,也稱沙利度胺。1957年上市。

“孕婦理想選擇”（廣告用語(yǔ)）3藥品注冊(cè)管理和召回第3頁(yè)1956-1961年，全世界約有8千－1萬(wàn)嬰兒受害。4藥品注冊(cè)管理和召回第4頁(yè)反應(yīng)停兩種手性結(jié)構(gòu)分子

R-(＋)中樞鎮(zhèn)靜和抑制S-(－)胎兒致畸性5藥品注冊(cè)管理和召回第5頁(yè)出色聯(lián)邦公民服務(wù)勛章弗蘭西斯?凱爾西(FrancesKelsey)

1962.8.7,肯尼迪總統(tǒng)授獎(jiǎng)芝加哥大學(xué)藥理學(xué)博士和醫(yī)學(xué)博士，F(xiàn)DA醫(yī)學(xué)部門一位官員。6藥品注冊(cè)管理和召回第6頁(yè)我國(guó)藥品注冊(cè)管理《新藥管理方法》78年衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局公布（試行）《新藥審批方法》85年衛(wèi)生部公布《新藥審批方法》99年SDA修訂公布《藥品注冊(cè)管理方法》年12月1日SDA公布《藥品注冊(cè)管理方法》年5月1日,SFDA公布《藥品注冊(cè)管理方法》年10月1日起施行7藥品注冊(cè)管理和召回第7頁(yè)藥品注冊(cè)管理方法主要內(nèi)容

共十五章177條，五個(gè)附件第一章總則

第二章基本要求

第三章藥品臨床試驗(yàn)

第四章新藥申請(qǐng)申報(bào)與審批

第五章仿制藥申報(bào)與審批

第六章進(jìn)口藥品申報(bào)與審批

第七章非處方藥申報(bào)

第八章補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)與審批

第九章藥品再注冊(cè)

8藥品注冊(cè)管理和召回第8頁(yè)第十章藥品注冊(cè)檢驗(yàn)

第十一章藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書

第十二章時(shí)

限

第十三章復(fù)審

第十四章法律責(zé)任

第十五章附則

附件1：中藥、天然藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求附件3：生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料資料要求附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求附件5：藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目9藥品注冊(cè)管理和召回第9頁(yè)一、藥品注冊(cè)相關(guān)概念

（一）藥品注冊(cè)藥品注冊(cè)是指SFDA依據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并決定是否同意其申請(qǐng)審批過(guò)程。10藥品注冊(cè)管理和召回第10頁(yè)（二）藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，負(fù)擔(dān)對(duì)應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請(qǐng)取得同意后持有藥品同意證實(shí)文件機(jī)構(gòu)。從業(yè)人員：專業(yè)知識(shí)、藥品注冊(cè)管理法規(guī)、藥品注冊(cè)技術(shù)要求。11藥品注冊(cè)管理和召回第11頁(yè)（三）藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)包含新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。

新藥申請(qǐng)仿制藥申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)僮?cè)申請(qǐng)

注冊(cè)申請(qǐng)類型12藥品注冊(cè)管理和召回第12頁(yè)1．新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應(yīng)癥藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。13藥品注冊(cè)管理和召回第13頁(yè)2．仿制藥申請(qǐng)

指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已同意上市已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。3．進(jìn)口藥品申請(qǐng)?jiān)诰惩馍a(chǎn)藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售注冊(cè)申請(qǐng)。4.補(bǔ)充申請(qǐng)是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項(xiàng)或者內(nèi)容注冊(cè)申請(qǐng)。14藥品注冊(cè)管理和召回第14頁(yè)5藥品再注冊(cè)申請(qǐng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)藥品同意文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》使用期為5年。使用期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口，申請(qǐng)人應(yīng)該在使用期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。15藥品注冊(cè)管理和召回第15頁(yè)二、藥品臨床研究申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥品臨床研究必須經(jīng)SFDA同意后實(shí)施。藥品臨床研究包含臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。16藥品注冊(cè)管理和召回第16頁(yè)臨床試驗(yàn)分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥耐受程度和藥品代謝動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例。臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期17藥品注冊(cè)管理和召回第17頁(yè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段初步評(píng)價(jià)藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，也包含為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案確實(shí)定提供依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對(duì)照病例：≥100例18藥品注冊(cè)管理和召回第18頁(yè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段深入驗(yàn)證藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)取得同意提供充分依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對(duì)照；病例：試驗(yàn)組≥300例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束可申請(qǐng)新藥生產(chǎn)19藥品注冊(cè)管理和召回第19頁(yè)Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目標(biāo)是考查在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。病例：≥例20藥品注冊(cè)管理和召回第20頁(yè)

三、藥品同意文號(hào)格式其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品J代表進(jìn)口藥品分包裝。國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號(hào)＋4位次序號(hào)21金維他國(guó)藥準(zhǔn)字H3795芙樸感冒顆粒國(guó)藥準(zhǔn)字Z3303

21藥品注冊(cè)管理和召回第21頁(yè)

新藥證書號(hào)格式國(guó)藥證字H（Z、S）＋4位年號(hào)＋4位次序號(hào)其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品。22藥品注冊(cè)管理和召回第22頁(yè)新藥證書與藥品同意文號(hào)新藥證書是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)制備新藥技術(shù)資料認(rèn)可，SDA對(duì)所報(bào)藥學(xué)、藥理毒理、臨床等方面研究資料進(jìn)行全方面審評(píng)，符合要求，發(fā)給新藥證書；藥品同意文號(hào)是一個(gè)藥品生產(chǎn)準(zhǔn)許，只有擁有藥品同意文號(hào)才能生產(chǎn)藥品。新藥證書只發(fā)給新藥，仿制藥不發(fā)新藥證書，但全部上市銷售藥品必須有藥品同意文號(hào)。藥品研究單位、生產(chǎn)單位均可擁有新藥證書，但只有生產(chǎn)單位才可取得藥品同意文號(hào)。23藥品注冊(cè)管理和召回第23頁(yè)

第四章、藥品召回管理方法

年12.10國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局24藥品注冊(cè)管理和召回第24頁(yè)產(chǎn)品召回制度什么是產(chǎn)品召回

是指產(chǎn)品生產(chǎn)商、銷售商或進(jìn)口商對(duì)于其生產(chǎn)、銷售或進(jìn)口產(chǎn)品存在危及消費(fèi)者人身財(cái)產(chǎn)安全缺點(diǎn)，依法將該產(chǎn)品從市場(chǎng)上收回，并無(wú)償對(duì)其進(jìn)行修理或更換制度。25藥品注冊(cè)管理和召回第25頁(yè)產(chǎn)品召回制度召回制度回顧

美國(guó)是全球最早誕生產(chǎn)品召回制度國(guó)家，1966年美國(guó)國(guó)會(huì)經(jīng)過(guò)《國(guó)家交通及機(jī)動(dòng)車安全法》在全球開(kāi)創(chuàng)了產(chǎn)品召回制度先河。今后，美國(guó)逐步在多項(xiàng)關(guān)于產(chǎn)品安全和公眾健康立法中引入召回制度，如《消費(fèi)者產(chǎn)品安全法》、《兒童安全保護(hù)法》、《食品、藥品及化裝品法》。26藥品注冊(cè)管理和召回第26頁(yè)

美國(guó)藥品召回制度實(shí)施情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，1996～年，美國(guó)共有3608次藥品召回，其中處方藥召回2790次，非處方藥召回818次。

27藥品注冊(cè)管理和召回第27頁(yè)

美國(guó)～年藥品召回主要原因（12種）

原因次數(shù)百分比污染（包含微生物污染、交叉污染等）14110.70%違反美國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）1158.80%不能確保無(wú)菌1007.60%低效997.60%標(biāo)簽錯(cuò)誤906.90%USP分解測(cè)試要求失敗665.00%商標(biāo)錯(cuò)誤423.20%產(chǎn)品使用期標(biāo)識(shí)不妥413.10%假冒251.90%依照SOP進(jìn)行釋放度、穩(wěn)定性試驗(yàn)不能確保藥品質(zhì)量251.90%不穩(wěn)定241.80%無(wú)意中銷售了因?yàn)轱Z風(fēng)有2天沒(méi)有在冰箱貯存藥品231.80%28藥品注冊(cè)管理和召回第28頁(yè)發(fā)生在我國(guó)幾次藥品召回年--康泰克

中美史克（葛蘭素史克），鹽酸苯丙胺醇（PPA），原因?yàn)檫^(guò)敏、心律失常、高血壓等。年--萬(wàn)絡(luò)世界500強(qiáng)之一美國(guó)默克企業(yè)生產(chǎn)治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛王牌藥品，1999年上市。嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，包含心臟病發(fā)作和中風(fēng)。29藥品注冊(cè)管理和召回第29頁(yè)《藥品召回管理方法》缺點(diǎn)藥品有其必定性有利于保護(hù)消費(fèi)者利益有利于促進(jìn)企業(yè)發(fā)展

贏得消費(fèi)者信賴，樹(shù)立企業(yè)形象，提升產(chǎn)品質(zhì)量，防止更大損失。藥品召回制度必要性30藥品注冊(cè)管理和召回第30頁(yè)《藥品召回管理方法》年12.10明確藥品召回定義和等級(jí)分類強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)對(duì)存在安全隱患藥品實(shí)施收回法定責(zé)任細(xì)化藥品召回范圍和操作程序規(guī)范藥品監(jiān)管部門管理職能勉勵(lì)企業(yè)主動(dòng)召回安全隱患藥品表達(dá)召回時(shí)效性和可操作性31藥品注冊(cè)管理和召回第31頁(yè)一、概念1、藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（包含進(jìn)口藥品境外制藥廠商）按照要求程序收回已上市銷售存在安全隱患藥品。2、安全隱患

是指因?yàn)檠邪l(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品含有危及人體健康和生命安全不合理危險(xiǎn)。一級(jí)召回：可能引發(fā)嚴(yán)重健康危害;二級(jí)召回：可能引發(fā)暫時(shí)或者可逆健康危害;三級(jí)召回：普通不會(huì)引發(fā)健康危害，但因?yàn)槠渌?/p>

因需要收回。召回分級(jí)：32藥品注冊(cè)管理和召回第32頁(yè)二、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)使用單位職責(zé)1、藥品生產(chǎn)企業(yè)建立和完善藥品召回制度，搜集藥品安全相關(guān)信息，對(duì)可能含有安全隱患藥品進(jìn)行調(diào)查、評(píng)定，召回存在安全隱患藥品。2、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、使用單位幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)推行召回義務(wù)，按照召回計(jì)劃要求及時(shí)傳達(dá)、反饋藥品召回信息，控制和收回存在安全隱患藥品。發(fā)覺(jué)其經(jīng)營(yíng)、使用藥品存在安全隱患，應(yīng)該馬上停頓銷售或者使用該藥品，通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或者供貨商，并向藥品監(jiān)督管理部門匯報(bào)。33藥品注冊(cè)管理和召回第33頁(yè)三、安全隱患調(diào)查與評(píng)定1、調(diào)查已發(fā)生藥品不良事件種類、范圍及原因；藥品使用是否符合藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽要求適應(yīng)癥、使用方法用量要求；藥品質(zhì)量是否符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)過(guò)程是否符合GMP等要求，藥品生產(chǎn)與同意工藝是否一致；藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸是否符合要求；藥品主要使用人群組成及百分比；可能存在安全隱患藥品批次、數(shù)量及流通區(qū)域和范圍；其它可能影響藥品安全原因。34藥品注冊(cè)管理和召回第34頁(yè)2、評(píng)定該藥品引發(fā)危害可能性，以及是否已經(jīng)對(duì)人體健康造成了危害；對(duì)主要使用人群危害影響對(duì)特殊人群，尤其是高危人群危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功效不全者、外科病人等；危害嚴(yán)重與緊急程度；危害造成后果。35藥品注冊(cè)管理和召回第35頁(yè)四、召回類型-主動(dòng)召回、責(zé)令召回1、召回程序生產(chǎn)企業(yè)分析搜集信息，調(diào)查評(píng)定安全隱患。作出召回決定后，制訂召回計(jì)劃并組織實(shí)施。通知經(jīng)營(yíng)者、使用者停頓銷售和使用一級(jí)召回24h內(nèi)二級(jí)召回48h內(nèi)三級(jí)召回72h內(nèi)（一）主動(dòng)召回通知36藥品注冊(cè)管理和召回第36頁(yè)一級(jí)召回1日內(nèi)二級(jí)召回3日內(nèi)三級(jí)召回7日內(nèi)開(kāi)啟召回后，應(yīng)將調(diào)查評(píng)定匯報(bào)和召回計(jì)劃及時(shí)上報(bào)監(jiān)管部門。召回過(guò)程向所在地省、自治區(qū)直轄市藥品監(jiān)督部門匯報(bào)進(jìn)展。一級(jí)召回每1日二級(jí)召回每3日三級(jí)召回每7日上報(bào)匯報(bào)37藥品注冊(cè)管理和召回第37頁(yè)生產(chǎn)企業(yè)詳細(xì)統(tǒng)計(jì)召回藥品，并匯報(bào)藥監(jiān)部門。必須銷毀應(yīng)該在藥品監(jiān)督部門監(jiān)督下銷毀。召回完成后，評(píng)價(jià)召回效果，提交召回總結(jié)。38藥品注冊(cè)管理和召回第38頁(yè)2、召回計(jì)劃藥品生產(chǎn)銷售情況及擬召回?cái)?shù)量；召回辦法詳細(xì)內(nèi)容，包含實(shí)施組織、范圍和時(shí)限等；召回信息公布路徑與范圍；召回預(yù)期效果；藥品召回后處理辦法；聯(lián)絡(luò)人姓名及聯(lián)絡(luò)方式。39藥品注冊(cè)管理和召回第39頁(yè)3、調(diào)查評(píng)定匯報(bào)召回藥品詳細(xì)情況，包含名稱、批次等基本信息；實(shí)施召回原因；調(diào)查評(píng)定結(jié)果；召回分級(jí)。

40藥品注冊(cè)管理和召回第40頁(yè)（二）責(zé)令召回藥品存在安全隱患，生產(chǎn)未主動(dòng)召回，藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。藥品監(jiān)督管理部門作出責(zé)令召回決定，應(yīng)該將責(zé)令召回通知書送達(dá)藥品生產(chǎn)企業(yè)，通知書包含以下內(nèi)容：召回藥品詳細(xì)情況，包含名稱、批次等基本信息；實(shí)施召回原因；調(diào)查評(píng)定結(jié)果；召回要求，包含范圍和時(shí)限等。

41藥品注冊(cè)管理和召回第41頁(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)在收到責(zé)令召回通知后，應(yīng)通知經(jīng)營(yíng)企業(yè)和使用單位，制訂提交召回計(jì)劃并組織實(shí)施。藥品生產(chǎn)企業(yè)向藥監(jiān)部門匯報(bào)召回情況，處理后續(xù)事宜藥監(jiān)部門應(yīng)審查生產(chǎn)企業(yè)提交總結(jié)匯報(bào)，評(píng)價(jià)召回效果；召回不徹底能夠要求生產(chǎn)企業(yè)重新召回或擴(kuò)大召回范圍。42藥品注冊(cè)管理和召回第42頁(yè)五、法律責(zé)任行政處罰（警告、責(zé)令更正）