肝衰竭診療指南解讀內容《肝衰竭診療指南》概述肝衰竭的定義和分型診斷肝衰竭的治療：概述肝衰竭的抗病毒治療肝衰竭的激素治療腦水腫與肝性腦病肝衰竭的抗感染治療肝衰竭研究總結肝衰竭研究結束語2肝衰竭診療指南解讀《肝衰竭診療指南》：概述3肝衰竭診療指南解讀《指南》的出臺背景：重要性國際上對肝衰竭的研究日益重視美國于2000年成立了肝衰竭研究小組（ALFSG），并作了大量工作國際上有關肝衰竭過程的指南相繼出臺-肝腎綜合征-肝性腦病-腹水-ALF的處理指南在各種肝病會議上及相關雜志中肝衰竭始終是重要內容4肝衰竭診療指南解讀5肝衰竭診療指南解讀6肝衰竭診療指南解讀《指南》的出臺背景：問題多年來國內外學術界有關肝衰竭的診斷治療等各個領域均存在著不同看法，至今仍未統一我國過去有關重型肝炎的分型診斷即已存在眾多爭論，且未得到國際承認-慢性重型肝炎分型在《VH防治指南》中時有時無長期以來，我國學術界對肝衰竭的研究現狀反而不夠熟悉由于肝衰竭涉及多種學科，內容廣泛，難以統一意見7肝衰竭診療指南解讀《指南》的總體特色《肝衰竭診療指南》是我國第一部有關肝衰竭的指南國際上僅見《急性肝衰竭處理》（AASLD，2005）的意見書，且范圍局限我國的《指南》最為全面和廣泛地反映了肝衰竭的臨床診療現狀8肝衰竭診療指南解讀《指南》的總體構思在我國首次從肝衰竭而不是重型肝炎角度制訂指南，從而拓寬了視野，突出了實用性只要可能推薦意見均有文獻依據，并將證據分為3個級別，4個等級反映了國內外肝衰竭研究的最新進展求大同，存小異，力求反映最新共識分成3個相對獨立而又相互關聯的部分-肝衰竭的定義和誘因-肝衰竭的分類和診斷-肝衰竭的治療9肝衰竭診療指南解讀定義和分型診斷10肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的定義國外：多稱肝衰竭（liverfailure）國內：多稱肝功能衰竭原因：國外較看重整個肝臟，而國內較看重肝臟功能歐美：較重視肝衰竭這一病理生理過程我國與日本：較重視重型肝炎（日本稱劇癥肝炎）這一臨床診斷肝衰竭實為復雜的臨床癥候群，故《指南》的定義突出顯示了它的多樣性11肝衰竭診療指南解讀肝衰竭病因組成的差異國內外的病因學確有差異隨著國際化進程眾多差異正在縮小我國對乙酰氨基酚等西藥中毒所致肝衰竭逐漸增多國外中藥所致肝衰竭亦見增加國內HIV與HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加國外由于亞裔的大批移民，HBV所致肝衰竭亦在增多“ALF的病因是最好的預后指征之一”（AASLD指南）肝衰竭本身就是異質性的群體，故無必要過分強調病因與接軌的關系12肝衰竭診療指南解讀表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以內出現肝衰竭的臨床表現亞急性肝衰竭（SALF）

起病較急，15日～26周出現肝衰竭的臨床表現慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基礎上出現急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF）

在終末期肝病基礎上，出現慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南,2006,8PTA＜40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L13肝衰竭診療指南解讀肝衰竭分類和診斷：爭執焦點對肝衰竭命名和分型方法不一致對臨床診斷命名不統一我國和日本較為重視臨床診斷，歐美國家只有暴發性肝炎一種臨床診斷對是否將肝性腦病列為肝衰竭必備條件，意見尚不統一對過去肝病史的認識不一14肝衰竭診療指南解讀肝衰竭分類和診斷：統一趨勢命名：簡化為ALF（包括急性和亞急性）和CLF（包括慢加急性和慢性失代償性）兩大類分型：過去用于區分病程長短的名詞（如超急性、急性及亞急性）已主張不用臨床診斷：采用臨床診斷與病理生理診斷相結合的辦法肝性腦病作為肝衰竭必備條件：傾向于酌情處理-在ALF仍應作為必備條件（但早期病例可無肝性腦病）-在CLF則以肝失代償為主要表現15肝衰竭診療指南解讀慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Wasmuth等有肝硬化的組織學改變有肝硬化室驗室或超聲證據最近發生黃疸、腹水、凝血障礙和／或肝性腦病Ⅱ～Ⅲ級，符合肝失代償定義，且須住ICU病房不存在可影響肝功能的肝細胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等在近3月內未用免疫抑制治療WasmuthHE,etal.JHepatol,2005,42(2):195-201.16肝衰竭診療指南解讀慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥或上消化道出血等發生肝功能惡化述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償的表現JalanR,etal.BloodPurification,2002,20:25217肝衰竭診療指南解讀慢加急性肝衰竭（ACLF）定義Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例評述：8例病人幾乎都是肝硬化Schmidt,etal.LiverTranspl,2001,7:103418肝衰竭診療指南解讀慢性肝衰竭定義慢性肝病基礎上發生多種肝功能的進行性降低伴有間歇性肝性腦病發作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標志DiehlAM.Ceciltextbookofmedicine.2000.813-816.19肝衰竭診療指南解讀

急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史

短

長

營養狀況

好

差

肝臟

±

+硬

脾

±

+

蜘蛛痣

0

++

SherockS.2004表急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別20肝衰竭診療指南解讀新方案的優點符合國內外學者的最新認識以肝細胞壞死為主者可歸入ALF或SALF

-二者以2周為界以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF

-ACLF：慢性肝病基礎上出現急性肝功能失代償（T.Bil≥171μmol/L）-CLF：終末期肝病基礎上出現慢性肝功能失代償（T.Bil＜171μmol/L）21肝衰竭診療指南解讀ClassificationofLiverFailureAcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilar–encephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity&inpatho-physiol.disturbance22肝衰竭診療指南解讀肝衰竭與重型肝炎的關系2005方案:取消重型肝炎及其分型命名2006方案:不涉及重型肝炎及其分型命名問題肝衰竭與重型肝炎的關系-急性肝衰竭=急性重型肝炎（區別在時間和病種范圍）-亞急性肝衰竭=亞急性重型肝炎（后者腦病可有可無）-慢加急性肝衰竭≈慢性重型肝炎（后者的急性失代償型）-慢性肝衰竭≠慢性重型肝炎（前者為肝硬化失代償）23肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的病理改變典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償-肝壞死：主要表現為急起全身癥狀如黃疸、肝性腦病以非氮質性為主-肝硬化：主要表現為肝功能失代償非典型改變：-肝細胞功能的全面癱瘓或頓挫而非壞死-肝硬化基礎上發生的肝衰竭有時亦不完全是失代償（如ACLF也可有壞死）24肝衰竭診療指南解讀25肝衰竭診療指南解讀26肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的治療：概述27肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的治療肝衰竭被公認為最為重要和最為復雜的群體人數眾多，預后不良，有效治療手段不多，耗資巨大兩種態度-高度重視，積極探索各種新療法-以缺乏公認有效手段而采取消極態度《指南》力求反映較為成熟、有效及新穎的治療現狀-病因學（特異性）治療-重要治療手段28肝衰竭診療指南解讀 肝衰竭的治療手段：總體肝移植：供體限制的問題日益突出人工肝：“血荒”迫使專業界另辟蹊徑內科治療：仍是主要手段29肝衰竭診療指南解讀 肝衰竭的治療手段：內科治療支持療法：血漿、氨基酸制劑（門冬氨酸-鳥氨酸）、還原型谷胱甘肽、必需磷脂酰膽堿、門冬氨酸鉀鎂……特異療法

-抗病毒治療：核苷類-免疫調節治療：免疫增強與免疫抑制-氮乙酰半胱氨酸（NAC）：對乙酰氨基酚等所致肝衰竭（適應證有擴展）-水飛薊素：毒蕈中毒等所致肝衰竭30肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的抗病毒治療31肝衰竭診療指南解讀圖西南醫院感染病科歷年收治重型乙型肝炎及核苷類似物使用張南，等，待發表32肝衰竭診療指南解讀重型乙型肝炎使用核苷類逐年增高的原因病人獲益是消除顧慮的關鍵因素

-獲益：遠期獲益最明顯，其中早期應用近期獲益明顯-顧慮：病人和醫師的顧慮影響應用病毒復制與重癥化關系日益明確（過去較強調非病毒因素）不當停藥反跳所致重癥化經再治療有效耐藥后的重癥化經聯合治療有效病毒載量放寬

-早期為≥105-以后放寬為≥104，甚至≥103-當前放寬為無明確要求，主要靠醫師判斷33肝衰竭診療指南解讀*P=0.000早期抗病毒指起病1周內開始抗病毒治療圖1早期抗病毒治療對病情與預后的影響張緒清，等，待發表34肝衰竭診療指南解讀年度(n)好轉/總數(%)P分期：早期晚期2000(19)2/5(40.0)2/14(14.3)1.86840.17172001(49)6/15(40.0)4/34(11.8)5.10480.02382002(74)12/24(50.0)7/50(14.0)11.01290.00092003(100)15/31(48.4)16/69(23.1)6.34970.01172004(167)28/52(53.9)29/115(25.2)13.05440.00032005(189)31/51(56.1)39/132(29.5)5.09750.02402006(212)40/69(58.0)49/143(34.3)4.17040.0411表810例核苷類似物治療的肝衰竭短期療效結果比較張南，等，待發表35肝衰竭診療指南解讀圖215例經拉米夫定治療的慢性重型乙型肝炎生存曲線張南，等，待發表36肝衰竭診療指南解讀圖西南醫院感染病科歷年收治LAM停藥所致重型乙型肝炎張南，等，待發表37肝衰竭診療指南解讀圖不同核苷類治療276例慢性重型乙型肝炎抗HBVDNA變化張南，等，待發表38肝衰竭診療指南解讀LAM和ETV對重癥肝炎患者

抗病毒作用的比較P>0.05王宇明，等，待發表39肝衰竭診療指南解讀圖51例重型肝炎患者治療前后的病情變化LAM肝衰竭腹膜炎死亡入院申某，男，38歲。因HBsAg陽性4年，因乏力、膚黃2周于06年1月31日收入國內某醫院，8周后轉入我院張緒清，等，待發表40肝衰竭診療指南解讀圖CHB肝移植前后的抗病毒治療TerraultN,etal.LiverTranspl,2005,11:716-732狀態HBIGIV以維持滴度＞500IU/L*10000IUHBIGIVOLT前核苷類＞4周（通常3~6月）LAM耐藥者用ADV、ETV或替諾福韋無術前抗病毒治療HBIGIV或IM以維持抗HBs＞100~150IU/L（第1周＞500IU/L）加用LAM、ADV或新核苷類OLT術后術后第1周OLT無肝期核苷類HBsAg（+）HBVDNA（+）HBsAg（+）HBVDNA（-）OHBIGIV或IM以維持抗HBs＞100~150IU/L（部分可中止治療或行疫苗接種）加用LAM、ADV或新核苷類41肝衰竭診療指南解讀圖1術前HBVDNA陽性和陰性者肝移植術后HBV再感染率（％）8.2（7/85）2.3（2/88）31.5（17/54）12.7（7/55）51.4（19/37）20.6（7/37）P＜0.01夏杰，等，待發表42肝衰竭診療指南解讀肝移植后HBV再感染的主要原因忽視了HBVDNA陰性（漏檢）CHB者的抗病毒治療肝移植前抗病毒治療時間過短肝移植前業已發生核苷類耐藥株（漏檢）醫師指導不夠專業，或內外科分工不明確，未建立良好的隨訪系統病人依從性差夏杰，等，待發表43肝衰竭診療指南解讀核苷類治療乙型重型肝炎：結論已證明治療乙型重型肝炎有效近期應用可有效遏制重癥化炎癥過程遠期（長期）應用有助于降低炎癥發作，抑制/逆轉肝纖維進程，降低癌變風險迄今以LAM經驗最多，正在擴展到ADV（僅適用于緩慢進展者）、ETV、LdT，安全性高適應證可擴展到急性過程，病毒載量可酌情放寬療程：長期不確定（急性感染者則可酌情縮短）44肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的激素治療45肝衰竭診療指南解讀兩類急性肝衰竭的防治策略

免疫抑制誘導性（如FCH）

-抑制病毒（預防優于治療）

免疫過強性-免疫抑制治療（激素）-抑制病毒（核苷類：LAM、ADV、ETV、LdT），阻止過強免疫應答所致肝壞死

46肝衰竭診療指南解讀激素治療重型肝炎的再認識：問題重新評價：肯定還是否定？

-利多弊少---七十年代以前

-弊多利少---八十至九十年代

-興利除弊---九十年代末以后療效問題：可否提高？

-適應證掌握

-劑量、療程

-不良反應的防治不良反應問題：可否避免？

-感染：主要是真菌感染

-出血：以消化道出血為主

-促進病毒復制47肝衰竭診療指南解讀1989年1月至2007年3月有關糖皮質激素治療重型肝炎患者的文獻應用Meta分析的方法以比值比(OR)或加權平均數（WMD）為效應量進行合并分析Meta分析評價激素在重型肝炎治療中的作用張耀，等，待發表48肝衰竭診療指南解讀納入文獻來源NEnglJMed,1992,20;326(8):507-12.

DigesDisSci,2005,36(9):1223-1228.

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ETV地塞米松出院張緒清，等，待發表57肝衰竭診療指南解讀HBVDNA(log10copies/ml)100200300400500600700800IU/mlLAM100mg/d36mLAM50mg/d6mLAM停藥后復發monthETVADV圖CHB肝硬化失代償發生多重耐藥病例YVDD王宇明，等，待發表58肝衰竭診療指南解讀激素治療重型肝炎的再認識：結論經Meta分析證明應用有效隨著經驗積累和技術發展，水平還有提高的余地適應證：僅限于過強免疫反應所致廣泛肝壞死炎癥時間、劑量：早期，適中療程：使用快速強效核苷類有助于縮短激素療程不良反應的防治：感染、出血和病毒復制問題均可防治59肝衰竭診療指南解讀激素的替代（部分替代）可能復方甘草酸苷（美能）---激素樣作用（部分替代）環孢素AFK506其他免疫抑制劑60肝衰竭診療指南解讀腦水腫與肝性腦病61肝衰竭診療指南解讀肝性腦病發病機制新認識基本認識：腸源性氮質所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發病機制中心地位神經毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協同作用內源性鴉片物質及星形膠質細胞作用受到重視興奮性遞質：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質：GABA、內源性BZ、地西泮結合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類62肝衰竭診療指南解讀圖急性肝衰竭與進展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較

急性肝衰竭

進展性肝硬化全身血管阻力心輸出量平均動脈血壓肌肉血流量=腎血流量=內臟血流量嚴重低血糖+血管崩潰++±JalanR.JHepatol,2005,42:S115~S12363肝衰竭診療指南解讀表低溫療法對心血管及腦血流動力學的影響

治療前4小時10~24小時顱內壓（mmHg）36.5(2.7)16.3(0.7)***16.8(1.5)***腦血流量（ml/100g/min）78.2(9.7)46.5(2.8)***44.0(1.9)***平均動脈血壓（mmHg）76.6(3.6)82.8(2.2)**84.9(2.1)***全身血管阻力（dyns/cn-5）503.8(41)671.4(48.2)*716.8(43.3)**心輸出量（l/min）11.3(0.7)9.2(0.5)*8.7(0.5)**去甲腎上腺素需要量（μg/kg/min）0.5(0.1)0.2(0.1)*0.1(0.0)**腦注壓（mmHg）40.1(2.9)66.4(2.8)***67.2(2.8)***注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001JalanR,etal.Gastroenterology,2004,127:1338-134664肝衰竭診療指南解讀圖14例ALF及未控制顱內高壓者

經32C低溫療法后顱內壓的變化VaqueroJ，etal.JHepatology.2005,43:1067-107765肝衰竭診療指南解讀表急性肝衰竭（ALF）時低溫療法預防腦水腫和顱內高壓的機制病理生理靶潛在作用氨腦氨濃度↓動脈血氨濃度↓腸道細菌氨生成↓腎釋放氨至血↓蛋白溶解↓腦滲透壓預防腦乳酸和丙氨酸積聚預防腦有機液的變化腦細胞外間隙谷氨酰氨積聚↓谷氨酰氨所致星形細胞腫脹↓乳酸積聚↓腦血管血液動力學恢復腦血管自動調節腦血流及腦氨的攝取↓預防腦高代謝腦糖代謝腦的糖和氧代謝率↓自發乳酸和丙氨酸合成增加的緩解細胞因子的動脈濃度及腦生成↓亞臨床癲癇活動癲癇活動↓VaqueroJ，etal.JHepatology.2005,43:1067-107766肝衰竭診療指南解讀表腦水腫的治療滲透性治療-甘露醇團注（一次大劑量）-高滲鹽水控制腦血流量-ICP突然增高時行過度通氣-腎替代療法以去除水分對難治性ICP增高

用消炎痛

用輕度低溫療法BleiAT.JHepatol,2007,46:563-56868肝衰竭診療指南解讀圖急性肝衰竭顱內高壓的發生機制與處理

急性肝衰竭肝移植、肝支持系統乳果糖、門冬氨酸-鳥氨酸氨炎癥反應谷氨酸鹽、乳酸鹽腦谷氨酰胺增高，腦水腫血管介質增加，血腦屏障改變抗生素甘露醇CVVH腦血流量增加顱內血壓增高低溫療法高通氣硫噴妥鈉NAC丙泊酚（propofol）苯妥因JalanR.SeminLivDis,2003,23:271-28269肝衰竭診療指南解讀肝衰竭的抗感染治療70肝衰竭診療指南解讀表肝硬化患者的細菌感染類型感染類型無腹水n=13有腹水N=104肺炎4（30.7%）25（24.0%）泌尿道感染6（46.2%）44（42.3%）自發性細菌性腹膜炎-17（16.3%）膽道或胃腸道感染-3（2.9%）皮膚感染1（7.7%）5（4.8%）細菌感染血培養陰性1（7.7%）4（3.8%）自發性菌血癥1（7.7%）6（5.8%）FasolatoS,etal.Hepatology,2007,45:223-22971肝衰竭診療指南解讀表伴腹水肝硬化患者的細菌感染特征FasolatoS,etal.Hepatology,2007,45:223-229感染類型社區/醫院獲得性感染培養（+）/培養（-）革蘭染色（+）/革蘭染色（-）肺炎18/64/212/2泌尿道感染26/1840/410/30自發性細菌性腹膜炎14/37/103/4膽道或胃腸道感染1/22/12/0皮膚感染4/11/40/1細菌感染血培養陰性2/20/40/0自發性菌血癥2/46/04/272肝衰竭診療指南解讀圖不同感染類型中細菌誘導進行腎衰竭所占比例肺炎自發性細菌性腹膜炎膽道或胃腸道感染UTI其他感染伴腎衰竭伴進行性腎衰竭FasolatoS,etal.Hepatology,2007,45