1藥理學

Pharmacology基礎醫學院藥理學教研室盧春鳳1藥理學

Pharmacology基礎醫學院藥理學教研室2第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物Adrenocorticosteroids2第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物Adrenocortic3病例3病例4腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素（adrenocorticalhormones）是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。包括：鹽皮質激素糖皮質激素性激素4腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素（adrenocortical5

（醛固酮）（皮質醇）5（醛固酮）（皮質醇）6腎上腺皮質激素球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)

醛固酮，影響水鹽代謝

受腎素-血管緊張素調節束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids，GCS)

皮質醇，影響糖代謝及其他

受ACTH（促皮質素）調節網狀帶：性激素(SexHormones)6腎上腺皮質激素球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocor7腎上腺皮質激素分泌的調節（+）表示促進（-）表示反饋性抑制7腎上腺皮質激素分泌的調節（+）表示促進8【化學結構及構效關系】1.基本結構:甾核2.功能基團:C3的酮基、C4=5的雙鍵、C20的羰基3.C17羥基,C11有氧(可的松，cortisone)或羥基，有較強的影響糖代謝和抗炎作用↑。4.引入雙鍵或甲基、羥基，則抗炎作用↑,水鹽代謝↓,如：潑尼松(prednisone)、潑尼松龍

(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等8【化學結構及構效關系】1.基本結構:甾核9第一節糖皮質激素根據GCS作用時間的長短，可將其分為三類。短效（＜12h）：氫化可的松、可的松、潑尼

松、潑尼松龍、甲基潑尼松。中效（12～36h）：曲安西龍、氟潑尼松龍。長效（＞36h）：地塞米松、倍他米松。9第一節糖皮質激素根據GCS作用時間的長短，可將其分為三10糖皮質激素作用及作用機制在生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響正常物質代謝過程，是維持其自身穩定的重要物質。當應激狀態時，機體分泌大量糖皮質激素，通過允許作用等，使機體適應內外環境變化所產生的強烈刺激。超生理劑量時,除影響物質的代謝外，還可產生抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。10糖皮質激素作用及作用機制在生理情況下所分泌的糖皮質激素主11

生理狀態:物質代謝應激狀態：適應環境變化藥理劑量：抗炎、免疫抑制抗休克糖皮質激素分泌調節11生理狀態:糖皮質激素分泌調節12糖皮質激素作用生理作用

對物質代謝的影響允許作用藥理作用**12糖皮質激素作用生理作用13糖代謝：血糖↑、肝糖元↑、肌糖原↑

①促進糖元異生；②使葡萄糖分解減慢；③減少機體對葡萄糖的利用——※加重、誘發糖尿病。蛋白質代謝：促進分解，抑制合成（負氮平衡）

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢。脂肪代謝：①促進分解，抑制合成；②使脂肪重新分布→激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成滿月臉和水牛背--向心性肥胖。核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝水和電解質代謝：弱；(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫；(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質疏松一、生理作用13糖代謝：血糖↑、肝糖元↑、肌糖原↑一、生理作用14糖皮質激素對有些組織細胞無直接活性，但可給其他激素發揮作用創造有利條件。---例如糖皮質激素可增強兒茶酚胺的血管收縮作用和高血糖素升血糖作用。二、允許作用14糖皮質激素對有些組織細胞無直接活性，但可給其他激素發揮作15

抗炎作用***免疫抑制作用抗休克作用**血液與造血系統中樞神經系統骨骼和骨骼肌其他三、藥理作用**15抗炎作用***三、藥理作用**16炎癥:機體針對致炎因素對局部組織的損傷所產生的防御性反應。在局部表現為：紅、腫、熱、痛。

炎癥的部位、性質和嚴重程度將引起不同的功能障礙，如肺炎影響氣體交換從而引起缺氧和呼吸困難等。

炎癥介質1.抗炎作用16炎癥:機體針對致炎因素對局部組織的損傷所產生的防御性反應17---強，廣(各種炎癥：急性、慢性,感染、非感染性炎癥)---炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。---炎癥后期：防止粘連及瘢痕形成。---降低機體的防御功能（感染擴散、創口愈合延緩）---對病原菌毫無抑制和殺滅作用抗炎特點17---強，廣(各種炎癥：急性、慢性,感染、非感染性炎癥18GCS與R結合后,通過↑或↓基因轉錄而抑制炎癥過程某些環節（1）對炎癥抑制蛋白和某些靶酶的影響（2）對細胞因子和粘附分子的影響（3）誘導炎細胞的凋亡。抗炎作用機制**18GCS與R結合后,通過↑或↓基因轉錄而抑制炎癥過程某些環19糖皮質激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質激素轉運球蛋白；S：糖皮質激素；R：糖皮質激素受體；R*：激活的糖皮質激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉錄復合體（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效應功能蛋白細胞漿細胞核編輯（不穩定）CBGIPIPSSIPSSSSSS19糖皮質激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質激素轉運球20活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用同樣調節GCS發揮作用活化的GC-R轉錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調因子(co-regulators)或相互作用促進靶基因表達抑制轉錄因子活性蛋白表達(activatorprotein-1,AP-1)減少IL-2、IL-4、IL5等表達抑制核因子-kB(NF-kB)表達減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因子等表達抗炎、抗免疫等效應20活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用同樣調節GCS發揮21利：改善炎癥早期的紅、腫、熱、痛癥狀;

防止炎癥后期的組織粘連及瘢痕形成弊:↓機體防御功能→感染擴散、創口愈合延遲。抗炎作用的利和弊21利：改善炎癥早期的紅、腫、熱、痛癥狀;抗炎作用的利22免疫抑制作用作用于免疫過程中多個環節

小劑量抑制細胞免疫

大劑量干擾體液免疫

注意：GCS對正常生理免疫和病理免疫無特異性，長期使用可使機體免疫力下降，易發感染。抗過敏作用：減少過敏介質的釋放2.免疫抑制與抗過敏作用22免疫抑制作用2.免疫抑制與抗過敏作用23細胞免疫及體液免疫過程23細胞免疫及體液免疫過程24各種嚴重休克，尤其是感染性休克機制：抑制炎癥介質的產生，減輕炎癥反應及組織損傷；穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）所致的心肌收縮無力與內臟血管收縮；興奮心臟、加強心肌收縮力，使心輸出量增多；擴張痙攣收縮的血管，改善微循環；提高機體對細菌內毒素的耐受力。3.抗休克作用**24各種嚴重休克，尤其是感染性休克3.抗休克作用**25①退熱作用：具有迅速而良好的退熱作用，但在發熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀使診斷發生困難。②血液及造血系統：刺激骨髓造血RBC↑;Hb↑；PLT↑;

中性粒細胞↑但功能被↓;淋巴細胞↓;嗜酸性細胞↓。③中樞神經系統：興奮性↑：焦慮、抑郁、躁狂↓致癲癇閾值，誘導發作。④骨質疏松、骨折：GCS可抑制成骨細胞活性，減少骨中膠原的合成。⑤心血管系統

兒茶酚、ATⅡ敏感性↑——高血壓4.其它作用25①退熱作用：具有迅速而良好的退熱作用，但在發熱診斷4.其26替代療法自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾病防止某些炎癥的后遺癥嚴重急性感染休克血液病局部應用糖皮質激素的臨床應用*26替代療法糖皮質激素的臨床應用*271.替代療法：

垂體功能減退，腎上腺次全術后等。腎上腺皮質功能不全。2.自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾病：

1)自身免疫性疾病：只緩解癥狀，采取綜合療法。

2)器官移植排斥反應

3)過敏性疾病：一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。3.防止某些炎癥的后遺癥：

結腦、腦炎、心包炎、風濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關節炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。臨床應用（一）271.替代療法：臨床應用（一）284.嚴重急性感染：伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。帶狀皰疹等一般病毒感染不用。但對嚴重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應用。臨床應用（二）284.嚴重急性感染：臨床應用（二）295.休克：早、短、大量突擊應用中毒性：足量有效抗菌藥合用。過敏性：首選腎上腺素；本藥為次選。低血容量：補液、補血、糾正電介質紊亂效果不佳時。心源性：針對病因治療。6.血液病：兒童急淋，對非淋效果差，再障、粒細胞減少癥、易復發。7.局部應用：接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。臨床應用（三）295.休克：早、短、大量突擊應用臨床應用（三）30長期大劑量應用引起的不良反應停藥反應糖皮質激素的不良反應**30糖皮質激素的不良反應**311.消化系統并發癥2.誘發或加重感染3.醫源性腎上腺皮質功能亢進癥***4.心血管系統并發癥5.骨質疏松、肌肉萎縮傷口愈合遲緩6.糖尿病7.其他：精神病或癲癇。（一）長期大劑量應用引起的不良反應**311.消化系統并發癥（一）長期大劑量應用引起的不良反應**32負氮平衡、皮膚變薄向心性肥胖痤瘡、多毛、水腫高血壓、高血脂低血鉀、肌無力高血糖傾向骨質疏松醫源性腎上腺皮質功能亢進癥32負氮平衡、皮膚變薄醫源性腎上腺皮質功能亢進癥331.醫源性腎上腺皮質功能不全：表現：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。原因：長期大劑量應用，由于負反饋調節作用，使下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統抑制，內源性腎上腺皮質激素分泌功能減退，一旦突然停藥，外源性糖皮質激素減少，而內源性糖皮質激素又不能立即分泌補充，引起腎上腺皮質功能不全防治方法：①緩慢減量，不可驟然停藥，②停藥后連續應用ACTH7天。2.反跳現象：表現：原病復發或惡化原因：病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制處理：增大劑量重新治療。（二）停藥反應**331.醫源性腎上腺皮質功能不全：（二）停藥反應**34嚴重的精神病和癲癇活動性潰瘍病骨折、創傷修復期角膜潰瘍腎上腺皮質功能亢進癥嚴重高血壓糖尿病孕婦抗菌素不能控制的感染如水痘、麻疹及霉菌感染等。禁忌癥使用時應嚴格掌握適應癥,當適應癥與禁忌癥同存時,應權衡利弊慎重決定。34嚴重的精神病和癲癇禁忌癥使用時應嚴格掌握適應癥,當適應35大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長期療法：慢性疾病反復發作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等。一般開始潑尼松口服10mg～20mg，3次/d，有效后減量，每3～5天減一次直至最小有效維持量(稍高于生理劑量）。維持量有兩種給法：（1）每日晨給藥法：每日早晨7～8時給予GCS。（2）隔晨給藥法：****小劑量替代療法：用于垂體功能減退，急慢性腎上腺皮質功能不全等。療程與用法35大劑量突擊療法：危重病人的搶救；療程與用法36皮質激素分泌節律36皮質激素分泌節律37隔晨給藥法：每隔一日早晨7～8時給予GCS。★皮質激素分泌有晝夜節律性★根據其節律性對某些慢性疾病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的藥量在隔日晨一次給予。★意義：減少對腎上腺皮質功能的抑制。在長期應糖皮質激素過程中，出現下列情況之一者停藥：⑴維持量已降至正常基礎需要量(潑尼松生理量為7.5mg)