EGFR-TKI耐藥后治療策略酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參考文獻CML原始細胞危象伊馬替尼~10月Sawyersetal,2002(‘緩解持續’)GIST晚期伊馬替尼~17月Heinrichetal,2004(‘無事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2012肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2012重復活檢：觀察越多，發現越多Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉化T790MTKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR

TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變或客觀臨床獲益疾病進展(RECIST標準)腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.問題一：基于影像學評估的

RECIST標準是否適用于TKI的耐藥？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)61名EGFRM+獲得性耐藥患者準備參加MSKCC的臨床試驗EGFR-TKI停藥后的疾病“復燃”EGFRTKIPD獲得性耐藥7–21天洗脫期臨床試驗14diseaseflare47completedwashoutmPFS19個月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%發生疾病快速進展導致住院或死亡（flare）中位發生時間：停藥后8天相關因素:TTP短(P=0.002),胸膜轉移(P=0.03),CNS轉移(P=0.01),與T790M無關仍有依賴TKI控制的腫瘤獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率PFS(%)OS(%)局部消融聯合持續TKI治療單個病灶進展患者來自科羅拉多大學的65例致癌基因驅動癌癥(EGFR突變或ALK陽性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進展<4個部位所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進展的時間WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.局部消融聯合持續TKI治療單個病灶進展患者38例ALK+患者，28例(74%)進展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者，23例(85%)進展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51個進展患者中，25人適合局部治療并繼續原靶向治療WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.首先進展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0接受局部消融治療和持續TKI治療患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態：70例(90%)患者突變：TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8例患者突變狀態未知：TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡，但聯合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始TKI治療入組患者N=78化療+厄洛替尼N=34化療N=44GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.化療±厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼(N=34)化療(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.對EGFR-TKI存在獲得性耐藥(Jackman標準)的患者接受后續化療或化療+厄洛替尼治療化療必須在EGFR-TKI停藥的4周內啟動由獨立評估者對治療應答進行評估，對評估者實施治療方案盲法GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.化療+厄洛替尼相比基線的自家改善百分比(%)40200–20–40–60–80PD或SDPR化療40200–20–40–60–80PD或SDPRPRPD/

SDPRPD/

SD治療的最佳療效活化EGFR突變患者疾病進展后

持續易瑞沙治療：日本研究回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙起始治療的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3(95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙組短期<3M

(n=66)長期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出現PD時

PFS9個月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往評估病灶進展23(35%)42(62%)0.002PD后：后續治療44(67%)31(46%)0.01活化EGFR突變患者疾病進展后

持續易瑞沙治療：日本研究由于許多因素對生存期都將產生影響，因此采用Cox成比例風險模型對預后因素進行了多因素分析，以評估與進展后生存最相關的因素獨立預后因素包括：良好的PS(0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發EGFRT790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續給予厄洛替尼并在2周內獲得PR，沒有檢測到EGFRT790M突變AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組<0.0010.40.25-0.61活化EGFR突變患者疾病進展后

持續易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究EGFR-TKI一、二線治療EGFR突變患者進展后(N=64)持續EGFR-TKI治療(n=39)換為化療(n=25)基線特征均衡良好，除持續EGFR-TKI組中位年齡顯著大于換為化療組(69歲vs.58歲；P=0.008)NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16腦轉移0.44-1.990.849

是1.00無0.93OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持續TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一線1.00二線0.67Cox回歸模型顯示進展后是否持續EGFR-TKI治療與OS顯著相關活化EGFR突變患者疾病進展后

持續易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時間(月)EGFR-TKI(n=39)化療(n=25)OS2013版NCCN英文版正在進行的研究：

IMPRESS：進展時化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據RECIST標準判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：SoriaJ;MokT主要終點：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始問題二：耐藥后的繼續治療，應該使用哪種模式？(Re－challenge)無TKI的化療可后續再次給予TKI治療OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI增加TKI“重新緩解”根據來自上海市胸科醫院的數據評估吉非替尼治療失敗后使用厄洛替尼治療的可行性既往G療效(%)E療效(%)PR5(25)0(0)SD9(45)7(35)PD6(30)13(65)PFS277天31天總計SD突變+105突變-50SongZ,etal.ChinMedJ2011;124(15):2279-2283.吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較SongZ,etal.ChinMedJ2011;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時間(月)再次給藥前無治療再次給藥前有治療生存率獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療：

DFCI/MGH經驗回顧性研究，24例(>9.5年)活化EGFR突變患者對吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治療獲得性耐藥RR4%；SD63%；中位無EGFR-TKI治療間期5個月(范圍2-46個月)無EGFR-TKI間期越長，TTP獲益越大無EGFR-TKI治療間期>6個月vs.<6個月：4.4月1.9月HeonS,etal.2012ASCOAbstract7525.012243600.200.400.600.801.00無進展生存率首次開始EGFR-TKI治療后的時間(月)中位PFS:9.8個月95%CI：8.1-12.8個月012243600.200.400.600.801.00自重新開始EGFR-TKI治療后的時間(月)無進展生存率中位PFS:3.3個月95%CI：2.8-8.3個月獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療73例獲得性耐藥患者56例進展后再次EGFR-TKI治療患者的OS長于17例未再次治療患者EGFR-TKI無治療間期與獲益間無相關性HataA,etal.2012ASCOAbstract7528.變量PHR95%CI再次給藥有/無0.00030.450.30-0.68T790M有/無0.00240.570.37-0.82體力狀態0-1/2-40.00033.651.77-8.33腦轉移有/無0.32660.860.63-1.16柔腦膜的轉移有/無0.25921.200.87-1.68PPS多變量分析(成比例風險模型)0.00.20.40.60.81.0010002000時間(天)PPSTKI再次給藥(n=56)：中位22.6個月無TKI再次給藥(n=17)：中位10.4個月P=0.0085延長NSCLC患者生存

吉非替尼再挑戰抑或進展后繼續治療入組標準：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)沒有接受過根治性外科手術或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.基線特征NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.總體(n=335)生存>5年(n=28)性別：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸煙狀態：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0組織學：腺癌/鱗癌/大細胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治療時間(天)267.0926吉非替尼再次挑戰(%)19.450.0進展后繼續吉非替尼治療(%)27.839.3再次挑戰：OSNambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(n=270)：中位774天P0.001OS(%)吉非替尼再次挑戰OS的COX分析NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態連續值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續管理研究人群120trialpatients107routinepatients分組因素疾病控制時間Durationofdiseasecontrol腫瘤負荷演變靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內新發、胸腔外新發、新發惡性胸水，任一進展記為1分臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩定2分：任一癥狀惡化或新發227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發進展:緩慢進展局部進展YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到1疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內進展癥狀評分達到1不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發13017.1緩慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率總生存率(%)無進展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.臨床實踐EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發進展化療緩慢進展

局部進展持續TKI治療持續TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.問題四：是否能夠對于耐藥后的患者

采取個體化的治療方案？EGFRTKI治療肺癌的獲得性耐藥：

獲得組織是了解耐藥的關鍵Paoetal.2005.第0天第4個月第25個月骨病灶增大，肺病灶增大以往不可逆EGFR-TKI的研究藥物靶點RR(%)文獻Neratinib(HKI-272)EGFR,HER22SequistJCO10XL-647EGFR,HER2,VEGF2Pennell,ChicagoLung08阿法替尼EGFR,HER27Miller,ESMO10Dacomitinib(PF-299804)EGFR,HER27Janne,ASCO09阿法替尼+西妥昔單抗：II期臨床研究厄洛替尼治療后疾病進展(RECIST)IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼>3個月RECIST評價：厄洛替尼治療后PR或CR的患者或EGFR外顯子19或21突變EGFR突變與MET擴增的患者PD后病灶活檢停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/dPO，治療2周阿法替尼40mgPO每日并聯合西妥昔單抗每2周靜脈用藥(I期臨床研究的劑量)JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.EGFR突變狀態與MTD時的最佳療效確認的RR：40%；臨床獲益率：90%JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例(%)T790M+T790M-無突變無價值全新的抗EGFRT790M突變選擇型的

EGFR激酶抑制劑ZhouWJ,etal.Nature2009;462:1070-1074.NNNHYNNXCINH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50(Nm)IC50(Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146X=O,Y=HWZ4002X=O,Y=OMeWZ8040X=S,Y=H易瑞沙通過MET擴增引起的TKI耐藥對照(%)對照吉非替尼吉非替尼吉非替尼濃度Engelmanetal.Science2007;316:1040.克服EGFRTKI耐藥的治療策略(進行中的研究)機制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922EGFRmut+NSCLCResistanceEGFRTKIT790MMETampHGFoverexpMiscNewagentsChemotherapyEGFRTKIcontinuation+chemotherapy獲得性耐藥的治療策略LocaltherapyRT,SurgeryT790MmutationMetampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1ampAXLexpressionSequistetalSciTransMed

2011CheungHWetalCancerDiscovery2011EtcanetalCancerDiscovery2012TakezawaetalCancerDiscovery2012ZhangetalNatureGenetics2012總結幾乎所有接受靶向治療的患者都會因為耐藥的出現而復發耐藥受到一系列不同的分子學機制調控單個患者中會出現多重耐藥機制以耐藥為靶點的聯合治療策略很有可能對治療結局有最大的影響目前工作的終點在于發現其他類型的耐藥，包括CNS的耐藥機制臨床實踐中的問題建議靶向治療失敗的患者再次接受耐藥腫瘤活檢與參加臨床研究當出現機會時，考慮對耐藥部位給予較為激進的局部治療由于腦部和腦膜復發常見，因此應監測CNS，尤其是EGFR基因突變陽性NSCLC患者合適時在全身治療方案中維持TKI謝 謝MagneticResonanceImaging磁共振成像發生事件作者或公司磁共振發展史1946發現磁共振現象BlochPurcell1971發現腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間MR成像基本原理實現人體磁共振成像的條件:人體內氫原子核是人體內最多的物質。最易受外加磁場的影響而發生磁共振現象(沒有核輻射)有一個穩定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現象信號接收裝置：各種線圈計算機系統：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內的H核子可看作是自旋狀態下的小星球。自然狀態下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發生規律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數正向排列（低能態）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態1H→低能態1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態1H高能態1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續時間愈長MXY與ST1加權成像、T2加權成像

所謂的加權就是“突出”的意思

T1加權成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數百至數千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數十至數千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結構的信號表現，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉換

GZ----某一層面產生MXYGX----MXY旋進頻率不同

GY----MXY旋進相位不同（不影響MXY大小）

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節、磁共振檢查技術檢查技術產生圖像的序列名產生圖像的脈沖序列技術名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長TR長TE－－T2W增強MR最常用的技術是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術磁共振掃描時間參數：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數：層厚、層距、層數、矩陣等序列常規序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉恢復（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關節運動分析是一種成像技術而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結構目前只用于T1加權像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權像梯度回波（GE）成像速度快對出血敏感T2加權像水抑制反轉恢復（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉恢復（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無需造影劑TOF法PC法MIP投影動靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術大大提高對小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設備一、信號的產生、探測接受1.磁體（Magnet）:靜磁場B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導型（resistivemagnet）超導型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場梯度功率、切換率3.射頻系統（radio-frequencesystem，RF）

MR信號接收二、信號的處理和圖象顯示數模轉換、計算機，等等；MRI技術的優勢1、軟組織分辨力強（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應（顯示血管）4、無骨骼偽影5、無電離輻射，無碘過敏6、不斷有新的成像技術MRI技術的禁忌證和限度1.禁忌證

體內彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關節、支架等危重病人的生命監護系統、維持系統不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費用昂貴多數MR機檢查時間較長1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內壁及各種導線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發等應事先去掉，因其可能會引起灼傷。4.病人應帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項顱腦MRI適應癥顱內良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動脈瘤、動靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結核等脫髓鞘性或變性類疾病多發性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內、髓外硬膜內、硬膜外），椎骨腫瘤（轉移性、原發性）2.炎癥性疾病脊椎結核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾病（如MS），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應證呼吸系統對縱隔及肺門區病變顯示良好，對肺部結構顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關系其他較CT無明顯優越性心臟及大血管大血管病變各類動脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動圖無優勢，應用不廣腹部MRI適應證主要用于部分實質性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關節MRI適應證X線及CT的后續檢查手段－－鈣質顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨病（早期骨缺血性壞死，早期骨髓炎、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結構復雜關節的損傷（膝、髖關節）3.形狀復雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報告界面報告界面2合理應用抗菌藥物預防手術部位感染概述外科手術部位感染的2/3發生在切口醫療費用的增加病人滿意度下降導致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫生面臨的重大問題，處理不當，將產生嚴重后果外科手術部位感染占院內感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內感染第3位嚴重手術部位的感染——病人的災難，醫生的夢魘

預防手術部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術部位感染的40%–60%可以預防圍手術期使用抗菌藥物的目的外科醫生的困惑★圍手術期應用抗生素是預防什么感染？★哪些情況需要抗生素預防？★怎樣選擇抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？定義：指發生在切口或手術深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標準——切口淺部感染

指術后30天內發生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養出細菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫師將切口開放者（如培養陰性則不算感染）

4．由外科醫師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術部位感染二、SSI診斷標準——切口深部感染

指術后30天內（如有人工植入物則為術后1年內）發生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫師主動打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經手術或病理組織學或影像學診斷，發現切口深部有膿腫

4.外科醫師診斷為切口深部感染

注意：感染同時累及切口淺部及深部者，應列為深部感染

二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

指術后30天內（如有人工植入物★則術后1年內）、發生在手術曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過手術打開或其他手術處理，并至少具備以下情況之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有膿性引流物

2.器官/腔隙的液體或組織培養有致病菌

3.經手術或病理組織學或影像學診斷器官/腔隙有膿腫

4.外科醫師診斷為器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關節等二、SSI診斷標準—器官／腔隙感染

不同種類手術部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔內感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內膜炎、盆腔炎、盆腔膿腫血管：靜脈或動脈感染三、SSI的發生率美國1986年～1996年593344例手術中，發生SSI15523次，占2.62%英國1997年～2001年152所醫院報告在74734例手術中，發生SSI3151例，占4.22%中國？SSI占院內感染的14～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的發生率SSI與部位：非腹部手術為2%～5%腹部手術可高達20%SSI與病人：入住ICU的機會增加60%再次入院的機會是未感染者的5倍SSI與切口類型：清潔傷口 1%～2%清潔有植入物 ＜5%可染傷口＜10%手術類別手術數SSI數感染率(%)小腸手術6466610.2大腸手術7116919.7子宮切除術71271722.4肝、膽管、胰手術1201512.5膽囊切除術8222.4不同種類手術的SSI發生率：三、SSI的發生率手術類別SSI數SSI類別（%）切口淺部切口深部器官/腔隙小腸手術6652.335.412.3大腸手術69158.426.315.3子宮切除術17278.813.57.6骨折開放復位12379.712.28.1不同種類手術的SSI類別：三、SSI的發生率延遲愈合疝內臟膨出膿腫，瘺形成。需要進一步處理這里感染將導致:延遲愈合疝內臟膨出膿腫、瘺形成需進一步處理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手術，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%與感染有關，其中90%是器官/腔隙嚴重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、導致SSI的危險因素（1）病人因素：高齡、營養不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細菌定植、免疫低下、低氧血癥五、導致SSI的危險因素（2）術前因素：術前住院時間過長用剃刀剃毛、剃毛過早手術野衛生狀況差（術前未很好沐浴）對有指征者未用抗生素預防五、導致SSI的危險因素（3）手術因素：手術時間長、術中發生明顯污染置入人工材料、組織創傷大止血不徹底、局部積血積液存在死腔和/或失活組織留置引流術中低血壓、大量輸血刷手不徹底、消毒液使用不當器械敷料滅菌不徹底等手術特定時間是指在大量同種手術中處于第75百分位的手術持續時間其因手術種類不同而存在差異超過T越多，SSI機會越大五、導致SSI的危險因素（4）SSI危險指數（美國國家醫院感染監測系統制定）：病人術前已有≥3種危險因素污染或污穢的手術切口手術持續時間超過該類手術的特定時間（T）

（或一般手術＞2h)六、預防SSI干預方法根據指南使用預防性抗菌藥物正確脫毛方法縮短術前住院時間維持手術患者的正常體溫血糖控制氧療抗菌素的預防/治療預防

在污染細菌接觸宿主手術部位前給藥治療

在污染細菌接觸宿主手術部位后給藥

防患于未然六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用116預防和治療性抗菌素使用目的：清潔手術：防止可能的外源污染可染手術：減少粘膜定植細菌的數量污染手術：清除已經污染宿主的細菌六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用117需植入假體，心臟手術、神外手術、血管外科手術等六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素使用指征：可染傷口(Clean-contaminatedwound)污染傷口（Contaminatedwound）清潔傷口（Cleanwound）但存在感染風險六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防性抗菌素顯示有效的手術有：婦產科手術胃腸道手術(包括闌尾炎)口咽部手術腹部和肢體血管手術心臟手術骨科假體植入術開顱手術某些“清潔”手術六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

理想的給藥時間？目前還沒有明確的證據表明最佳的給藥時機研究顯示：切皮前45～75min給藥，SSI發生率最低，且不建議在切皮前30min內給藥影響給藥時間的因素:所選藥物的代謝動力學特性手術中污染發生的可能時間病人的循環動力學狀態止血帶的使用剖宮產細菌在手術傷口接種后的生長動力學

手術過程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days細菌數logCFU/ml六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用123術后給藥，細菌在手術傷口接種的生長動力學無改變

手術過程抗生素血腫血漿六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用Antibioticsinclot

手術過程

血漿中抗生素予以抗生素血塊中抗生素血漿術前給藥，可以有效抑制細菌在手術傷口的生長六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用125ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切開前時間切開后時間予以抗生素切開六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不同給藥時間，手術傷口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投藥時間感染數（%）相對危險度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手術前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0圍手術期（切皮后3h內）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手術后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人數六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用結論：抗生素在切皮前45-75min或麻醉誘導開始時給藥，預防SSI效果好127六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用切口切開后，局部抗生素分布將受阻必須在切口切開前給藥！！！抗菌素應在切皮前45～75min給藥六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？有效安全殺菌劑半衰期長相對窄譜廉價六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用抗生素的選擇原則：各類手術最易引起SSI的病原菌及預防用藥選擇六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用

手術最可能的病原菌預防用藥選擇膽道手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢哌酮或

(如脆弱類桿菌）頭孢曲松闌尾手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結、直腸手術革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環丙沙星婦產科手術革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可單藥應用）注:各種手術切口感染都可能由葡萄球菌引起六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用單次給藥還是多次給藥？沒有證據顯示多次給藥比單次給藥好傷口關閉后給藥沒有益處多數指南建議24小時內停藥沒有必要維持抗菌素治療直到撤除尿管和引流管手術時間延長或術中出血量較大時可重復給藥細菌污染定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數小時從十數小時到數十小時六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用用藥時機不同，用藥期限也應不同短時間預防性應用抗生素的優點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用減少毒副作用不易產生耐藥菌株不易引起微生態紊亂減輕病人負擔可以選用單價較高但效果較好的抗生素減少護理工作量藥品消耗增加抗菌素相關并發癥增加耐藥抗菌素種類增加易引起脆弱芽孢桿菌腸炎MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）定植六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用延長抗菌素使用的缺點：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用外科預防性抗生素的應用：預防性抗生素對哪些病人有用?什么時候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？正確的給藥方法：六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用應靜脈給藥，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的個體差異，不能保證血液和組織的藥物濃度，不宜采用常用的-內酰胺類抗生素半衰期為12h，若手術超過３４h，應給第２個劑量，必要時還可用第３次可能有損傷腸管的手術，術前用抗菌藥物準備腸道局部抗生素沖洗創腔或傷口無確切預防效果，不予提倡不應將日常全身性應用的抗生素應用于傷口局部（誘發高耐藥）必要時可用新霉素、桿菌肽等抗生素緩釋系統（PMMA—青大霉素骨水泥或膠原海綿)局部應用可能有一定益處六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用不提倡局部預防應用抗生素：時機不當時間太長選藥不當，缺乏針對性六、預防SSI干預方法

——抗菌藥物的應用預防用藥易犯的錯誤：在開刀前45-75min之內投藥按最新臨床指南選藥術后24小時內停藥擇期手術后一般無須繼續使用抗生素大量對比研究證明，手術后繼續用藥數次或數天并不能降低手術后感染率若病人有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數次小結預防SSI干預方法

——正確的脫毛方法用脫毛劑、術前即刻備皮可有效減少SSI的發生手術部位脫毛方法與切口感染率的關系：備皮方法 剃毛備皮 5.6%

脫毛0.6%備皮時間 術前24小時前 ＞20%

術前24小時內 7.1%

術前即刻 3.1%方法/時間 術前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像發生事件作者或公司磁共振發展史1946發現磁共振現象BlochPurcell1971發現腫瘤的T1、T2時間長Damadian1973做出兩個充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設備中國安科

2003諾貝爾獎金LauterburMansfierd時間PART02MR成像基本原理實現人體磁共振成像的條件:人體內氫原子核是人體內最多的物質。最易受外加磁場的影響而發生磁共振現象(沒有核輻射)有一個穩定的靜磁場（磁體）梯度場和射頻場：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現象信號接收裝置：各種線圈計算機系統：完成信號采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內的H核子可看作是自旋狀態下的小星球。自然狀態下，H核進動雜亂無章，磁性相互抵消zMyx進入靜磁場后，H核磁矩發生規律性排列（正負方向），正負方向的磁矢量相互抵消后，少數正向排列（低能態）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號基礎ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進C:90度脈沖對磁化矢量的作用。即M以螺旋運動的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產生能量

三、弛豫（Relaxation）回復“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復，“量變”高能態1H→低能態1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態1H高能態1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時間：

MZ恢復到M0的2/3所需的時間

T1愈小、M0恢復愈快T2弛豫時間：MXY喪失2/3所需的時間；T2愈大、同相位時間長MXY持續時間愈長MXY與ST1加權成像、T2加權成像

所謂的加權就是“突出”的意思

T1加權成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標準圖像磁共振常規h檢查必掃這兩種標準圖像.T1的長度在數百至數千毫秒（ms）范圍T2值的長度在數十至數千毫秒（ms）范圍

在同一個馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權像上信號改變。絕大部分病變T1WI是低信號、T2WI是高信號改變。只要熟悉掃描部位正常組織結構的信號表現，通常病變與正常組織不會混淆。一般的規律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術－－圖像空間分辨力，對比分辨力一、如何確定MRI的來源（一）層面的選擇1.MXY產生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強度↑層厚↓〈二〉體素信號的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進速度不同同頻率一定時間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉換

GZ----某一層面產生MXYGX----MXY旋進頻率不同