院內(nèi)肺炎與抗菌藥物的合理應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院北京市呼吸疾病研究所感染和臨床微生物科于曉敏曹彬院內(nèi)肺炎與抗菌藥物的合理應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院定義HAP(院內(nèi)獲得性肺炎)“入院后至少48小時(shí)發(fā)生的肺炎，而且入院時(shí)并不處于感染潛伏期。”VAP(呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)

“氣管內(nèi)插管后至少48至72小時(shí)發(fā)生的肺炎。”HCAP(醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎)“透析、傷口護(hù)理、住養(yǎng)老院”

定義HAP(院內(nèi)獲得性肺炎)HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；遲發(fā)HAP（>5天）、有基礎(chǔ)病HAPMDRs感染率高、病死率高HAP/VAP/HCAP多由細(xì)菌感染引起，多種致病菌多見GNB多見：綠膿桿菌、不動桿菌、肺炎克雷伯菌；或MRSA；厭氧菌少見MDRs分布：地區(qū)差異、醫(yī)院差異、病人差異，因此當(dāng)?shù)刂虏【餍胁W(xué)值得重視。流行病學(xué)InfectClinNAm2004；18:939-962，AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；流行病學(xué)In革蘭陰性菌總發(fā)病率變化不大，是HAP主要病原菌2003年HAP陰性菌占65.9%不動桿菌增長快革蘭陰性菌耐藥率明顯增加耐三代頭孢菌素的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌增加耐泰能和頭孢他定的綠膿桿菌增加耐泰能、頭孢他定、阿米卡星的不動桿菌增加HAP病原菌的變遷

（NNIS1996-2003）ClinInfectDis2005；41:848-854革蘭陰性菌總發(fā)病率變化不大，是HAP主要病原菌HAP病原菌的多中心、前瞻性調(diào)查研究。

參加單位：13家大型教學(xué)醫(yī)院研究對象：呼吸科病房和RICU所有確診HAP研究周期：2008年8月至2010年12月中國九城市13家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查劉又寧，曹彬，等.中華結(jié)核和呼吸雜志2012，35（10）:739～7465多中心、前瞻性調(diào)查研究。中國九城市13家大型教學(xué)醫(yī)院HAP參加單位6參加單位6（二）病例入選標(biāo)準(zhǔn)年齡>18周歲,且符合美國CDC2004年HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均應(yīng)入選。診斷HAP需同時(shí)滿足下表中1、2、3、4條。7（二）病例入選標(biāo)準(zhǔn)年齡>18周歲,且符合美國CDC2004年（三）、病例排除標(biāo)準(zhǔn)入院時(shí)已經(jīng)存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者。原有肺部基礎(chǔ)疾病，且新出現(xiàn)的肺部陰影不能排除為基礎(chǔ)病進(jìn)展所致者。AIDS患者或活動性肺結(jié)核患者。正接受臨床試驗(yàn)、其數(shù)據(jù)不允許在本研究中使用的患者。8（三）、病例排除標(biāo)準(zhǔn)入院時(shí)已經(jīng)存在下呼吸道感染，且入院后尚未HAP發(fā)病率注：部分患者由其他科室或病區(qū)轉(zhuǎn)入，未納入發(fā)病率計(jì)算全因病死率為22.3%（135/610），91.0%（555例）患者發(fā)生HAP前90天內(nèi)用過抗菌藥物9HAP發(fā)病率注：部分患者由其他科室或病區(qū)轉(zhuǎn)入，未納入發(fā)病率計(jì)入選病例性別構(gòu)成比例10入選病例性別構(gòu)成比例10入選病例年齡構(gòu)成比例11入選病例年齡構(gòu)成比例11HAP發(fā)病時(shí)間12HAP發(fā)病時(shí)間12發(fā)病前的機(jī)械通氣情況13發(fā)病前的機(jī)械通氣情況13主要臨床癥狀和體征(n=599)14主要臨床癥狀和體征(n=599)14致病原總體分離情況(599例分離到694株菌)15致病原總體分離情況(599例分離到694株菌)15142株鮑曼不動桿菌的抗生素敏感性16142株鮑曼不動桿菌的抗生素敏感性1682株銅綠假單胞菌的抗生素敏感性1782株銅綠假單胞菌的抗生素敏感性1748株腸桿菌科細(xì)菌的抗生素敏感性受試菌株包括為肺炎克雷伯桿菌23株、大腸埃希菌19株、腸桿菌屬6株。4株碳青霉烯耐藥菌株均為肺炎克雷伯桿菌1848株腸桿菌科細(xì)菌的抗生素敏感性受試菌株包括為肺炎克雷伯桿菌49株金黃色葡萄球菌的抗生素敏感性O(shè)RSA1949株金黃色葡萄球菌的抗生素敏感性O(shè)RSA19201999-2012年朝陽醫(yī)院主要耐藥的院內(nèi)感染菌的耐藥性變化20201999-2012年朝陽醫(yī)院主要耐藥的院內(nèi)感染菌的耐藥性2012年支氣管肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌的敏感性（n=32）212012年支氣管肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌的敏感性（n=32）2012年支氣管肺泡灌洗液中鮑曼不動桿菌的敏感性（n=35）222012年支氣管肺泡灌洗液中鮑曼不動桿菌的敏感性（n=35）2012年支氣管肺泡灌洗液中金黃色葡萄球菌的敏感性（n=21）MRSA:71.4%232012年支氣管肺泡灌洗液中金黃色葡萄球菌的敏感性（n=212008-2012年碳?xì)涿瓜╊惸退幠c桿菌科細(xì)菌（n=24）肺炎克雷伯菌18陰溝腸肝菌1產(chǎn)氣腸肝菌2大腸埃希菌3242008-2012年碳?xì)涿瓜╊惸退幠c桿菌科細(xì)菌（n=24）肺復(fù)發(fā)性VAP危險(xiǎn)因素分析

－PNEUMATrialGroup發(fā)生VAP后28天，復(fù)發(fā)率27%復(fù)發(fā)性VAP的病死率65%（72/110）高齡，女性非發(fā)酵菌感染（綠膿，不動）；MRSA呼吸機(jī)依賴，持續(xù)發(fā)熱，肺損傷重AlainCombes,JeanChastre,etal.CritCareMed2007;35:146–15425復(fù)發(fā)性VAP危險(xiǎn)因素分析

－PNEUMATrialGro結(jié)論重視HAP／VAP的病原學(xué)研究可以不依賴?yán)w支鏡技術(shù)

中國呼吸科／RICU多中心調(diào)查HAP主要病原學(xué)依次為：鮑曼不動、綠膿桿菌、腸桿菌科菌和MRSA中國HAP主要病原菌耐藥率高26結(jié)論重視HAP／VAP的病原學(xué)研究26HAP的臨床診斷

Johansoncriteria(AnnInternMed1972;77:701-6)必要條件：胸片新出現(xiàn)的浸潤影同時(shí)滿足下列至少一項(xiàng)臨床表現(xiàn)：發(fā)熱白細(xì)胞升高膿性分泌物HAP的臨床診斷

Johansoncriteria(AnnCPIS(Clinicalpneumoniainfectionscore)評分CPIS評分 0 1 2氣道分泌物 無 非膿性分泌物 膿性分泌物胸片 無浸潤 有浸潤（除外CHF和 ARDS)體溫（oC） ≥36.5and≤38.4 ≥38.5and≤38.9 ≥39or≤36白細(xì)胞（mm3） ≥4000and≤10000 <4000or>11000 <4000or>11000+桿狀核 ≥50%PaO2/FiO2 >240orARDS ≤240,無ARDS氣道吸出物 ≤1+或沒有生長 >1+ >1+，并且同革蘭染細(xì)菌培養(yǎng) 色結(jié)果一致

PuginJ,etal.AmRevRespirDis,1991:143,1121CPIS(Clinicalpneumoniainfect臨床診斷和CPIS的診斷價(jià)值“金標(biāo)準(zhǔn)”：肺組織病理+肺組織細(xì)菌培養(yǎng)陽性25例VAP死亡后立即尸解 敏感性 特異性胸片 92% 33%1項(xiàng)臨床 46-77% 42-58%胸片+2項(xiàng)臨床 69% 75%CPIS 77% 42%NeusFabregas,etal.Thorax1999;54:867-873臨床診斷和CPIS的診斷價(jià)值“金標(biāo)準(zhǔn)”：肺組織病理+肺組織細(xì)LunaCM,etal.Chest1997;111:676-685.起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素-VAP預(yù)后關(guān)系132例臨床診斷VAP；臨床診斷內(nèi)24小時(shí)接受BAL65BAL(+),67BAL(-)全部符合VAP3條臨床標(biāo)準(zhǔn)：BAL(+)比BAL(-)多兩組病死率相同：71%and64%65例BAL(+)適當(dāng)抗生素：病死率38%不恰當(dāng)抗生素：病死率91%（p<0.001)LunaCM,etal.Chest1997;111經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療不當(dāng)與細(xì)菌耐藥有關(guān)KollefCID

2000;31:S131-138.經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療不當(dāng)與細(xì)菌耐藥有關(guān)KollefCID20主要的MDR革蘭陰性桿菌

產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌克雷伯菌菌屬其它菌屬耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)克雷伯菌屬腸桿菌屬其它菌屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌假單胞菌屬不動桿菌屬寡養(yǎng)單胞菌主要的MDR革蘭陰性桿菌

產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌11細(xì)菌耐藥性問題嚴(yán)重全耐藥細(xì)菌感染無藥可用肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率的上升趨勢鮑曼不動桿菌全耐藥率（泛耐藥）的上升趨勢來自CHINET全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)11細(xì)菌耐藥性問題嚴(yán)重肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率的上升趨12121313產(chǎn)ESBL菌株感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南）為最有效的藥物，用于重癥及/或有基礎(chǔ)疾病感染患者根據(jù)藥敏可選用酶抑制劑合劑、頭霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星等ESBLs陽性菌不選用任何青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南(是否可選用頭孢他啶及第四代頭孢菌素目前有爭議)36產(chǎn)ESBL菌株感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類（亞胺培南、美羅問題

頭孢菌素是否可用于體外試驗(yàn)顯示敏感的產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染？爭論仍在進(jìn)行中至少，中重度感染不適用輕中度感染如尿路感染是否適用？有認(rèn)為可以可能β內(nèi)酰胺類酶抑制劑合劑較頭孢菌素更為合適37問題頭孢菌素是否可用于體外試驗(yàn)顯示敏感的產(chǎn)ESBL細(xì)菌感XDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的抗菌治療多黏菌素（國內(nèi)無供應(yīng)）替加環(huán)素（常需合用）（頭孢他啶、頭孢吡肟）＋克拉維酸（對KPC有一定的抑制作用）？氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對此2藥敏感）38XDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的抗菌治療多黏菌素（國內(nèi)無供應(yīng)）3選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時(shí)間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!39應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案40指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-1241銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50PDR鮑曼不動桿菌：亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用42PDR鮑曼不動桿菌：亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合對25株MDR或泛耐病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項(xiàng)對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析43病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=HsuehPR,etal.Unpublisheddata鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素時(shí)間(小時(shí))菌落計(jì)數(shù)(LogCFU/mL)MIC：亞胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)44HsuehPR,etal.UnpublisheddEmanueleDurante-Mangoni,etal.ClinInfectDis.(2013)57(3):349-358XDR鮑曼不動桿菌：多粘菌素+利福平vs多粘菌素亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)多中心、平行、隨機(jī)對照臨床研究意大利5家ICU、210例XDR鮑曼不動桿菌感染

單藥治療組：colistin,2MUevery8hoursintravenously；聯(lián)合治療組：colistin,2MUevery8hours＋rifampicin600mgevery12hoursintravenously

結(jié)果：90例死亡（43%）30天病死率：兩組無差別（p＝0.95）病原學(xué)清除率：聯(lián)合治療組高于單藥組（p＝0.034）45EmanueleDurante-Mangoni,etaCarmenPe?a

etal.ClinInfectDis.(2013)57(2):208-216.綠膿桿菌血癥：單藥vs聯(lián)合亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)西班牙：SpanishNetworkforResearchinInfectiousDiseases(REIPI)593例綠膿感染菌血癥，回顧性調(diào)查結(jié)果：30天病死率：30%與聯(lián)合治療組比較，充分的單藥治療（經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，單藥目標(biāo)治療）并沒有增加病死率AESD（hazardratio[AHR],1.17;95%CI,.70–1.96;P=.54)

ADSD（(AHR,1.34;95%CI,.73–2.47;P=.35)46CarmenPe?aetal.ClinInfect產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌血癥：聯(lián)合治療效果好P=0.01*In3ptstheinfectingorganismwasresistanttoadministeredagent(CLSI2009)**In5ptstheinfectingorganismwasresistanttocarbapenems(CLSI2009)Qureshietal.AntimicrobAgentsChemother2012;56:2108-211347產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌血癥：聯(lián)合治療效果好P=0.01*TumbarelloMetal.ClinInfectDis.2012;55:943-95048TumbarelloMetal.ClinInfec選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時(shí)間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!49應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!治療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75研究顯示，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的40%-50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效當(dāng)T>MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的60%-70%時(shí)，則預(yù)期可獲得最佳細(xì)菌學(xué)療效延長T>MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效時(shí)間依賴性藥物，延長T>MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效50治療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicro