臨床流行病學基本研究方法（二）2009年9月28日第10～12節

上街校區第6教室許能鋒教授臨床流行病學基本研究方法（二）2009年9月28日第10～11提綱病例對照研究隊列研究提綱病例對照研究2病例對照研究定義：選擇患有某特定疾病的病人作為病例組，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照組，調查他們既往對某個（些）因素的暴露史情況，比較兩組中暴露比例和暴露水平的差異，以分析這些因素是否與該病存在聯系及其聯系程度。用途：提供病因線索與驗證因果關系病例對照研究定義：選擇患有某特定疾病的病人作為病例組，以不患3

圖1病例對照研究原理示意圖調查方向：收集回顧性資料

比較人數暴露疾病病例組對照組+－+－acbd圖1病例對照研究原理示意圖調查方向：收集回顧性資料4臨床流行病學課件5特性1．屬于觀察法2．設置對照組（有對照）3．觀察方向，由“果”及“因”（回顧性）4．難以證實因果聯系。特性1．屬于觀察法6分類1）按研究設計分為兩類

⑴成組病例對照研究

⑵配比病例對照研究2）按研究目的分為兩類

⑴探索性病例對照研究

⑵驗證性病例對照研究3）按研究目的分為兩類

⑴以醫院為基礎病例對照研究⑵以人群為基礎病例對照研究分類1）按研究設計分為兩類7實施原則1．病例的選擇⑴對疾病及其他特征的規定所選病例必須是患同一種疾病的病人。為此，疾病的診斷標準要明確統一。盡量采用國際通用或國內統一診斷標準。為了控制非研究因素的影響，增強兩組的可比性，在病例的選擇時，有時可對年齡、性別、民族等因素加以限制。有時還規定對象為存活病例并能清楚回答問題者，這是為了得到較可靠的信息。⑵病例的來源病例選擇要遵循的一個重要原則是病例的代表性。病例對照研究中病例主要有兩種來源，一種是特定時間內在社區中通過普查或抽樣調查獲得的病例，另一種是一所或若干所醫院在一定時期內確診的住院或門診病例。前者的代表性強，但不易得到；后者的疾病診斷相對準確，且較易得到、省經費，但它帶有選擇性，容易產生選擇偏倚。實施原則1．病例的選擇82．對照的選擇在病例對照研究中，對照的選擇比病例的選擇更為復雜。對照要足以代表產生病例的總體，必須是經過相同的診斷方法確認為不患所研究的疾病，且不處于亞臨床期或潛伏期的人。⑴對照的來源對照的來源有兩種。當病例來自社區時可以從該地區未患該病的人群中抽樣作為對照；其優點是推斷總體的結論可靠性好，但實行較困難，且無應答率高。從選擇病例的同一醫院內選擇其他疾病的病人作對照，且病種愈復雜愈好。操作較方便，且對照的應答率和信息的質量均較高，但容易產生選擇偏性。可選兩種對照，如既從社區人群中選擇對照，又從醫院其他病人中選擇對照。兩者研究結果一致，則增強了結論的可靠性。若結果不一致則可進一步分析其原因。2．對照的選擇在病例對照研究中，對照的選擇比病例的選擇更為復92．對照的選擇⑵配比：配比是使對照組在某些特征上與病例組保持一致，這是一種限制混雜因素干擾結果的方法。這些特征稱為配比變量。常見的配比變量有性別、年齡、種族、住址等。例如使對照的年齡與病例相差不超過5歲，性別相同同，這樣，年齡和性別就不會影響研究結果。配比時不可能將一切研究因素以外的因素都進行配比，而且配比變量越多，選擇對照越困難，易產生配比過頭。2．對照的選擇⑵配比：配比是使對照組在某些特征上與病例組保持103．樣本含量

樣本含量的大小取決于下列4個因素⑴對照人群中所研究因素的估計暴露比例Po。⑵預期與該因素有關的相對危險度或比值比。⑶希望達到的檢驗顯著性水準，即統計學檢驗中犯第一類錯誤的概率α。⑷希望達到的檢驗把握度（1－β），β則為統計學檢驗中犯第二類錯誤的概率。3．樣本含量

樣本含量的大小取決于下列4個因素11臨床流行病學課件124．研究因素的確定及資料收集⑴確定研究因素⑵收集資料4．研究因素的確定及資料收集⑴確定研究因素13⑴確定研究因素根據研究的目的確定研究因素的個數和具體變量。與目的有關的變量不但絕不可少，而且應該將該因素盡量分解，如吸煙與肺癌關系的研究中，除調查對象吸煙與否外，還要將吸煙再分解成吸煙持續時間、每日吸煙量、煙的種類及是否戒煙等。與目的無關的變量則一個都不要。⑴確定研究因素根據研究的目的確定研究因素的個數和具體變量。14⑴確定研究因素對每個變量要有明確的定義，盡可能采用國際或國內統一的標準。還要確定變量的測量方法。應盡量利用定量或半定量的測量，這樣取得的信息較豐富，客觀性好，且便于統計分析中進行定量分析。在調查時，還要收集姓名、性別、年齡、住址等一般資料。由一般項目、研究因素項目及調查者項目（調查人員及日期等）構成一份調查表。調查表是病例對照研究中獲取信息的主要來源。⑴確定研究因素對每個變量要有明確的定義，盡可能采用國際或國內15⑵收集資料主要采用現場詢問方式填寫調查表通過通信或電話填寫調查表查詢登記報告或醫療記錄等手段收集資料收集資料應實行質量監督以保證收集過程順利進行和所收集信息的質量對病例組和對照組要采取同樣的認真態度收集資料，以免影響結果的正確性⑵收集資料主要采用現場詢問方式填寫調查表16（三）資料分析方法資料收集后要進行審核、糾正，并對原始數據作適當的分組、歸納整理，并輸入計算機待分析。為了考核病例組與對照組之間的可比性，還要進行均衡性檢驗。該檢驗是比較病例組與對照組之間除研究因素以外的基本特征是否近似或齊同，以分析兩組的可比性。若兩組資料不均衡，分析時應考慮它可能對研究因素的影響。（三）資料分析方法資料收集后要進行審核、糾正，并對原始數據作171．成組病例對照研究資料分析⑴資料整理成組病例對照研究資料可按表2，整理成四格表形式。1．成組病例對照研究資料分析⑴資料整理成組病例對照研究資18例1一項研究介入性操作與醫院感染關系的病例對照研究，調查了100例有感染病人作為病例組，同期在同病區調查100例無感染病人作為對照組，從診療史調查中得知病例組有64例和對照中有12例曾進行過介入性診療操作。這項資料整理成四格表如表3。例1一項研究介入性操作與醫院感染關系的病例對照研究，調查19臨床流行病學課件20⑶計算比值比某暴露因素與疾病存在統計學聯系，則應進一步估計暴露與疾病的聯系強度。聯系強度的指標是相對危險度（RR），RR是暴露組與非暴露組發病率之比，由于病例對照研究不能計算發病率，所以在病例對照研究中不能求得RR，而只能計算比值比（oddsratio，縮寫為OR）來估計。比值比是指某事件發生的概率與不發生的概率之比。在病例對照研究中：OR95%C.I.=⑶計算比值比某暴露因素與疾病存在統計學聯系，則應進一步估21比值比（OR）的含義是指暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍。當OR>1時，說明病例組的暴露概率大于對照組，即暴露有較高的發病危險性；當OR<1時，說明病例組的暴露概率低于對照組，即暴露有保護作用。本例資料代入公式計算比值比：比值比（OR）的含義是指暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍22⑷計算比值比的可信區間OR是聯系強度的一個點估計值。雖然簡單明了，但未考慮抽樣誤差，可用可信區間來估計。OR的可信區間按一定的概率來估計總體OR的范圍，有助于進一步了解聯系的性質及程度。可信區間不包括1.0，即可認為OR值在α水平上有顯著性。如可信區間跨度大，則表明抽樣誤差較大。一般采用95%或99%的可信區間。估計95%的可信區間的計算公式為：OR的95%可信區間的下限遠大于1，如果進行多次研究，其OR值近似，說明進行過介入性診療操作增加醫院感染的發病危險。⑷計算比值比的可信區間OR是聯系強度的一個點估計值。雖然232．1:1配對病例對照研究資料分析1:1配對資料的分析程序與成組資料分析相似，但資料整理方法不同，計算也有其特定的專用公式。⑴資料整理資料整理的格式見表4。2．1:1配對病例對照研究資料分析1:1配對資料的分析程序與24例2絕經期婦女患子宮內膜癌與用雌性激素的關系的病例對照研究，用1:1配對設計，結果見表5。例2絕經期婦女患子宮內膜癌與用雌性激素的關系的病例對照研25病例對照研究的優點與局限性優點：①所需樣本小，省時、省人力、省物力；②可較快得出結果；③適用于罕見疾病或罕見現象的原因探討；④可以研究一種疾病或現象和多種因素的關系，既可篩選病因（原因），也可用來驗證病因（原因）假設。病例對照研究的優點與局限性優點：26局限性①容易產生選擇偏倚、信息偏倚，尤其是回憶偏倚；②不能計算發病率或死亡率及RR；③一般不能用來確定病因，該研究常作為病因研究的第一階段。局限性①容易產生選擇偏倚、信息偏倚，尤其是回憶偏倚；27隊列研究隊列研究（CohortStudy）：根據研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組與非暴露組；隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結局(outcome)發生率的差異，研究暴露因素與研究結局之間的關系。暴露(exposure)：指接觸過某種物質、具備某種特征或處于某種狀態。

隊列(cohort)：有共同經歷或有共同暴露特征的一群人，分為固定隊列和動態隊列。隊列研究用途：驗證因果關系。隊列研究隊列研究（CohortStudy）：根據研究對象是28固定隊列

FixedCohort研究開始研究結束出現結局未出現結局固定隊列FixedCohort研究開始研究結束出現結局29動態隊列

DynamicCohort研究開始研究結束出現結局失訪動態隊列DynamicCohort研究開始研究結束出現30

目標人群未患某研究疾病代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組時間順序

是否暴露某個危險因子結局（疾病）隊列研究的結構模式圖目標人群代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組31時間順序

過去

現在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型示意圖時間順序過去現在將來歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回32隊列研究的實施1．確定研究因素2．確定研究結局3．確定研究現場和人群4．資料收集與隨訪隊列研究的實施1．確定研究因素33主要暴露因素

在描述性研究和病例對照研究的基礎上確定。1．確定研究因素可能影響結局暴露因素

混雜因素、人口學特征等。

暴露測量性質定性(quality)、定量(quantity)方法

訪談、實驗室檢查、查閱記錄主要暴露因素1．確定研究因素可能影響結局暴露因素暴露測量性質34結局是研究隊列中預期結果事件。

發病或死亡某些血清指標分子生物學標志的變化定性或定量2．確定研究結局結局是研究隊列中預期結果事件。發病或35一次研究可有多個結局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌一次研究可有多個結局吸煙吸煙慢性支氣管炎冠心病肺癌36結局的測量

采用國際或國內通用的標準。結局的測量37有足夠符合條件的研究對象；領導重視、群眾支持；醫療條件較好，交通較便利；發病率較高。3．確定研究現場和人群研究現場有足夠符合條件的研究對象；3．確定研究現場和人群研究現場38從目標人群中抽出的具有代表性的人群；未患所研究疾病；分為暴露人群和非暴露人群。研究人群從目標人群中抽出的具有代表性的人群；研究人群39暴露人群的選擇職業人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有組織的人群團體暴露人群的選擇職業人群(occupationalexpo40非暴露（對照）人群的選擇內對照(internalcontrols)：一群研究對象內部外對照(externalcontrols)：一群研究對象外部總人口對照：整個地區現成的發病或死亡資料多重對照(multiplecontrols)：兩種或以上的形式非暴露（對照）人群的選擇內對照(internalcontr41基線資料隨訪資料收集

4．資料收集與隨訪基線資料4．資料收集與隨訪42基線(base-line)資料暴露的資料個體的其他信息基線(base-line)資料43隨訪(follow-up)隨訪對象、內容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點觀察終止時間隨訪(follow-up)隨訪對象、內容和方法44觀察終點（end-point）

研究對象出現了預期的結果。

觀察終止時間

整個研究工作截止的時間。

觀察終點（end-point）45查閱紀錄調查詢問健康或疾病檢查環境監測等資料收集方式查閱紀錄資料收集方式46資料的整理分析1．資料整理表2．人時的計算3．率的計算4．率的顯著性檢驗5．效應估計資料的整理分析1．資料整理表471．資料整理表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d暴露組發病率=a/(a+b)對照組發病率=c/(c+d)

如果二者顯著性差異，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關系。1．資料整理表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+482．人時的計算精確法近似法壽命表法2．人時的計算精確法493．率的計算累積發病率發病密度3．率的計算累積發病率50變化范圍：

0~1

適用條件：

樣本大，人口穩定，進入隊列時間整齊的資料。累積發病率

(cumulativeincidence)變化范圍：0~1累積發病率(cumulativei51發病密度

(incidencedensity)

變化范圍

0~∞

適用條件

觀察時間長，人口不穩定，存在失訪，資料不很整齊。發病密度(incidencedensity)524．效應估計相對危險度歸因危險度歸因危險度百分比人群歸因危險度人群歸因危險度百分比4．效應估計相對危險度53相對危險度RR（relativerisk）

意義暴露組發病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯強度越大。

Ie：暴露組率Io：非暴露組率相對危險度RR（relativerisk）意義

Ie：54含義：

吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍。吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍。吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）含義：吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸55歸因危險度AR

(Attributablerisk)含義：暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發生數量。AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數量越大。或歸因危險度AR(Attributablerisk)含義56含義區別：RR：吸煙對肺癌的病因學意義較大。AR：戒煙對心血管疾病的預防作用較大，即公共衛生意義較大。RR與AR的區別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）含義區別：RR與AR的區別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺57歸因危險度百分比

AR%含義

暴露人群中的發病或死亡歸因于暴露的部