目錄ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用機制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的臨床應用7/23/20231ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF現狀歐洲:發病率0.4~2%，嚴重HF1年死亡率5%。半數診斷HF后在4年內死亡。US：HF500萬，1年新診斷病人50萬死亡30萬我國：HF占同期住院心血管病20%，死亡高達40%，5年存活率與惡性腫瘤相似7/23/20232ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療用藥現狀全科醫生用藥調查：利尿劑78%ACEI58%

β-B7%ARB?洋地黃絕大部分7/23/20233ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療現狀-11.RAAS阻滯治療ACEIARB醛固酮拮抗劑7/23/20234ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療現狀-22.腎上腺素能阻滯治療β-Bα、β-B(1)所有無癥狀左室功能減退，所有穩定CHD者除有禁忌癥者外，都應接受β-B治療。(2)無論種族、年齡、性別、β-B都被證明有效(3)比索洛爾.美托洛爾控釋片.卡維地洛獲得循證醫學支持證據最多。(4)先用ACEI(靶劑量)后再用β-B，還是先用β-B，再用ACEI目前有爭論。7/23/20235ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療現狀-33.其它藥物內皮素拮抗劑(REACH-I試驗)細胞因子拮抗劑(RENAISSAHCE.RECOVER試驗)血管酞酶抑致劑(OVERTURE.IMPRESS試驗)生長激素(GH).胰島素樣生長因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章)

7/23/20236ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療現狀-3

選擇藥物根據：(1)焦點在于如何阻斷神經內分泌激活。(2)可行性方案：

個性化治療荃因表型(如DNA多態性)選擇更有效藥物

調整使用藥物傳統順序與組合條件適合者可采用雙寶起搏ICD等方式7/23/20237ACEI和ARB在慢性心衰中的應用慢性HF治療現狀-44.心臟再同步治療(CRT)(難治性HF)7/23/20238ACEI和ARB在慢性心衰中的應用

CHF治療策略的改變

主要病理改變

主要治療方法50一70年代

收縮功能障礙

洋地黃

70－80

年代

舒張功能障礙,水鈉潴留利尿劑,血管擴張劑

90年代以后

神經體液因素,左室重構

ACEI，ARB

β-受體阻滯劑7/23/20239ACEI和ARB在慢性心衰中的應用心衰時神經激素的激活心臟損害神經激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進展AngII：血管緊張素IIAldo：醛固酮NE：去甲腎上腺素ANP：心鈉素RAAS：腎素－血管緊張素－醛固酮系統SNS：交感神經系統NP：利尿鈉肽BNP：腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎與臨床.北京：人民軍醫出版社，2001，150.7/23/202310ACEI和ARB在慢性心衰中的應用DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.內皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病神經激素激活死亡冠狀動脈疾病心力衰竭左室重構心肌梗死動脈粥樣硬化和左室肥厚危險因素高脂血癥高血壓糖尿病吸煙肥胖胰島素抵抗神經激素在心血管事件鏈中的作用7/23/202311ACEI和ARB在慢性心衰中的應用WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;Dahl?fB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.死亡腎小球濾過率↓蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化AngⅡ動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內皮功能障礙左室肥厚纖維化重構細胞凋亡中風高血壓MI心力衰竭腎功能衰竭血管緊張素Ⅱ和靶器官損害7/23/202312ACEI和ARB在慢性心衰中的應用RAS激活對心臟重構的機制7/23/202313ACEI和ARB在慢性心衰中的應用肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻斷ARBRASI系統藥物作用機制7/23/202314ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ACE抑制劑－治療心衰的隨機對照試驗試驗名稱受試對象結果CONSENSUSI慢性心衰IV級病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III級；EF≤35%病死率降低16%V-HeFTII慢性心衰II-III級病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；EF≤40%病死率降低19%SOLVD-P無癥狀/；EF≤35%慢性心衰進展降低37%7/23/202315ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ANBP2表明應用ACEI可顯著降低高血壓病人心衰發生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI組相對危險度0.89與利尿劑相比P＝0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統計學差異0.93RRNEnglJMed.2003Feb13;348(7):583-927/23/202316ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ACE抑制劑——對32項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（％）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗<0.00135%↓<0.00123%↓<0.00131%↓<0.0420%↓GargR,YusufS.JAMA.1995;237:1450-1456.7/23/202317ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ACEI是心力衰竭治療的基石已有39個應用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者

ACEI能有效改善臨床癥狀可使總死亡率平均下降24%因心力衰竭而住院/死亡下降35%美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出：除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應長期、足量使用ACEI。7/23/202318ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ARB與ACEI的區別

ARBACEI作用在受體水平同時阻斷經典和非經經典途徑增強AT2受體的作用對其它因素無影響不良反應極少Scr<5mg/minCcr>10ml/min

作用在轉換酶水平只阻斷經典途徑，有逃逸現象不影響AT2受體作用阻斷緩激肽滅活干咳、血管性水腫Scr<3mg/minCcr>30ml/min7/23/202319ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ARB在心衰患者臨床試驗中的終點 治療藥物和 患者 入選 NYHA試驗 加量情況(mg) 人群 年齡(歲) 分級 LVEFELITEII 氯沙坦12.52550QD 未用過ACEI者 60 II–IV 0.40(3,152) 卡托普利12.52550TIDVal-HeFT 纈沙坦4080160BID 多數為已用ACEI 60 II–IV 0.40(5,200) 安慰劑(常規治療,ACEI) 治療者CHARM-I 坎地沙坦4832+ACEIQD ACEI治療者; 18 II–IV 0.40(2,300) 安慰劑(常規治療,ACEI) 左心室收縮功能 降低者CHARM-II 坎地沙坦4832QD 不能耐受ACEI者: 18 II–IV 0.40(1,700) 安慰劑(常規治療) 左心室收縮功能 降低者CHARM-III 坎地沙坦4832QD 無ACEI治療; 18 II–IV >0.40(2,500) 安慰劑(常規治療) 左心室收縮功能 保留者7/23/202320ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率無事件概率猝死/復蘇停搏無事件概率0100200400300500600700隨訪(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20試驗目的: 氯沙坦優于卡托普利主要終點:

所有原因死亡率次要終點:

猝死;所有原因和因CHF住院率隨機分組: 3152例ACE-I受益患者 >65歲,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578) 卡托普利;50mgtid(n=1574)隨訪:

直到510例死亡7/23/202321ACEI和ARB在慢性心衰中的應用Val-HeFT:研究回顧5010例患者

18歲;EF<40%;NYHAII–IV利尿劑(85%),地高辛(67%),-阻滯劑(35%)

ACE抑制劑(93%)纈沙坦

40mgbid調整至

160mgbid隨機分組接受基礎治療安慰劑7/23/202322ACEI和ARB在慢性心衰中的應用Val-HeFT:

所有原因病死率與病殘率聯合終點CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427纈沙坦安慰劑100p=0.009月無事件概率(%)危險下降13.3%7/23/202323ACEI和ARB在慢性心衰中的應用Val-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月無事件概率危險下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.纈沙坦安慰劑7/23/202324ACEI和ARB在慢性心衰中的應用所有原因病死率和病殘率聯合終點未接受ACEI基礎治療亞組03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月無事件生存率危險下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002纈沙坦n=185安慰劑n=1817/23/202325ACEI和ARB在慢性心衰中的應用50100036912151821242730生存率(%)60708090隨機分組后(月)危險下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基礎治療亞組MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002纈沙坦n=185安慰劑n=1817/23/202326ACEI和ARB在慢性心衰中的應用安慰劑纈沙坦0.150.100.050.000369121518212427（月）Logrank檢驗P＝0.0001估計AF發生率Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-557Val－HeFT亞組研究結果纈沙坦組AF發生率顯著降低37%37%7/23/202327ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ARB減少AF的可能機制RAAS系統抑制劑可改善心房的電重構和結構重構，抑制AF發生。RAAS系統抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少AF的發生和持續。Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-5577/23/202328ACEI和ARB在慢性心衰中的應用

ARB降低AF發生及復發的有益作用主要與ARB改善心房電重構機制有關，即減少了心房在持續高頻電激動后心肌ERP的持續縮短，保持正常的不應期頻率適應機制，從而避免了心房電重構的發生。心肌電重構的形成與心房肌內鈣超負荷有關。研究證明，心房內壓力增加，使心房肌AT1受體mRNA上調，大大增強了血管緊張素Ⅱ在局部的作用，而血管緊張素Ⅱ可增加心肌細胞內鈣超負荷（抑制鈣泵活性），ARB對心房電重構的抑制可能與預防心肌鈣超負荷作用有關。

ARB減少AF的可能機制戚文航，CHINESEJOURNALOFCARDIOLOGY,2004,Vol.32,No.11,P.1042-10437/23/202329ACEI和ARB在慢性心衰中的應用

結論AF使心衰患者的預后進一步惡化BNP水平和年齡是AF發生的強預測因子纈沙坦可顯著降低AF發生率達37%區別于其他ARB的研究,在心衰治療（ACEI和β阻滯劑）基礎上加用纈沙坦仍能對預防AF提供進一步的益處Maggionietal.AmHeartJ2005;149:548-5577/23/202330ACEI和ARB在慢性心衰中的應用2002年8月14日

纈沙坦已獲得FDA批準

用于治療心衰的適應癥2005年8月4日FDA擴大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEW7/23/202331ACEI和ARB在慢性心衰中的應用CHARM

聯合用藥組CHARM心功能良好組CHARM試驗（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘率降低的研究）3組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028

LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治療組n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治療全部試驗的主要終點:所有原因死亡每個試驗的主要終點:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.7/23/202332ACEI和ARB在慢性心衰中的應用CHARM試驗危險例數坎地沙坦安慰劑替代組1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）3020101安慰劑坎地沙坦CHARM替代治療組:主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004聯合組12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）302010233.510233.51安慰劑坎地沙坦CHARM聯合用藥組:

主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功能良好組1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間(年)1安慰劑坎地沙坦CHARM心功能良好組:主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.1250400302010504003020107/23/202333ACEI和ARB在慢性心衰中的應用223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26－阻滯劑是不推薦劑量的ACEI是不所有患者HR,危險比McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM聯合組基礎治療后的主要終點HR7/23/202334ACEI和ARB在慢性心衰中的應用所有的ARB都相同嗎？所有的ARB研制出來都是相同的嗎？所有ARB的療效都相同嗎？7/23/202335ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ElliottM.Antman,etal.Circulation,2003,108:2604－2607相對危險(95%CI)安慰劑更好A藥B藥C藥D藥0.71.3藥物治療更好1如何確定藥物的類效應？依據？？7/23/202336ACEI和ARB在慢性心衰中的應用是否已有臨床試驗證實不同ARB對臨床相關終點的療效不同？最好的選擇通常由證據的完成開始7/23/202337ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ACC/AHA2005指南–成人慢性心力衰竭的診斷與治療7/23/202338ACEI和ARB在慢性心衰中的應用使用RAAS阻斷藥具體選擇(1)非CAY無癥狀左心功能不全，ACEI證明最有效。(2)MI后左室收縮功能不全，ACEI與ARB效果相似，ACEI加ARB益處更多；再加醛固酮受體拮抗劑，總死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)輕—中度HF，ACEI與ARB作用相似，但ACEI多為首選，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受體拮抗劑可能無益，反而增加風險，ARB加醛固酮受體拮抗劑，好處未定。(4)LVEF正常，使用ARB可減少住院率(CHAMR試驗)

7/23/202339ACEI和ARB在慢性心衰中的應用使用RAAS阻斷藥具體選擇(5)中—重度HF：ACEI,加ARB可能獲益(CHAMR-ADDED試驗)且加β-B對進展型HD也有益處；但Val-HeFT發現先ACEI+β-B，后加ARB，HF預后惡化。因此，建議ACEI達靶劑量后，逐漸加用ARB;(6)IV級心功能(CHARM-ADDED)加用安體舒通有好處(7)ACEI.ARB.醛固酮受體拮抗劑三藥聯用，安全性沒有報道，應避免三藥聯用7/23/202340ACEI和ARB在慢性心衰中的應用應用原則由于ACEI對生存的益處，應該早期應用起始采用小劑量，如果可以耐受隨后逐漸加量，在治療開始后，應每1-2周監測腎功能和血鉀體液潴留可削弱ACEI治療作用，血容量不足可增加不良反應，因此在應用ACEI前和過程中，應該確保患者應用了恰當劑量的利尿劑，沒有應用利尿劑的患者不宜應用ACEIACEI與β阻滯劑通常合用在治療心衰中，通常采用中等劑量的ACEI作為背景治療ACEI的臨床效果通常需要較長的時間才能表現出來,絕大多數心衰患者（85%-90%）能夠耐受短期和長期的ACEI治療7/23/202341ACEI和ARB在慢性心衰中的應用藥物起始劑量目標劑量貝那普利2.5mg，1次/d5～10mg，2次／d卡托普利6.25mg，3次／d25～50mg，3次／d依那普利2.5mg，1次／dl0mg，2次／d賴諾普利2.5mg，1次／d5～20mg，1次／d培哚普利2mg,1次／d4mg,1次／d雷米普利1.25～2.5mg,1次／d2.5～5mg，2次／d福辛普利10mg，1次／d20～40mg，1次／d西拉普利0.5mg，1次／d1～2.5mg，1次／d推薦ACEI治療心衰的應用劑量——《慢性收縮性心力衰竭治療建議》中華醫學會心血管病學分會中華心血管病雜志編輯委員會7/23/202342ACEI和ARB在慢性心衰中的應用不良反應1）與血管緊張素抑制有關：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留2）與緩激肽有關：咳嗽，血管性水腫3）皮疹和味覺失調監測:

治療開始后，每1-2周測腎功能和血鉀7/23/202343ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ACEI與阿司匹林非甾體抗炎藥：導致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和ACEI效能，加重其毒性在幾個多中心試驗中，ACEI與阿司匹林同時應用降低ACEI對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用）另外兩個系統回顧再次評價了合用ACEI和阿司匹林對長期存活沒有負作用綜合這些回顧性結果，多數醫生認為在有應用阿司匹林的指征時，與ACEI合用是合理的7/23/202344ACEI和ARB在慢性心衰中的應用RAAS系統的雙重功能組織ACE90%循環ACE10％循環RAAS（內分泌）－短期效應通過影響動脈的順應性和鈉代謝調節動脈壓組織RAAS（自分泌/旁分泌）－長期效應參與組織(心、腎、血管)重構

血管（內皮）

CNS ·腎上腺心臟 ·腎臟生殖器官 ·

肺DzauVJ.ArchInternMed.1993:153:937-942ArdaillouR,MichelJB.NephrolDialTransplant.1999;14:2