第二章藥物效應動力學一、藥物作用基本規律

1、藥物作用選擇性

2、藥物作用的兩重性

3、藥物作用的量效關系

4、藥物作用的時效關系

5、藥物作用的差異性二、藥物作用機制

1、藥物作用的非特異性理化機制

2、影響酶的藥物

3、影響轉運系統的藥物

4、螯合劑

5、特異性作用于受體的藥物1ppt課件概念是研究藥物對機體的作用規律及作用原理的一門學科。不僅研究藥物作用的最終效應，還研究藥物產生效應的最初作用及其中間環節。目的意義闡明藥物治療作用和不良反應的本質，指導臨床合理用藥,以提高療效，避免毒、副作用；有助于新藥設計及了解生命本質。藥物效應動力學2ppt課件藥物作用(drugaction)→藥物效應(drugeffect)對機體原有生理、生化機能的影響。最初引起的變化，繼發性變化。興奮（stimulation）←興奮藥(stimulant)機能活動增強、酶活性增高抑制(depression)←抑制藥(depressant)機能活動減弱、酶活性降低藥物作用方式局部作用全身作用直接作用間接作用藥物作用表現形式興奮作用↑抑制作用↓3ppt課件腎上腺素激動血管平滑肌受體（藥理作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（藥理效應）

洋地黃機體心臟心肌收縮力增強，全身血液循環加快，腎血流量增加（直接作用）（間接作用）尿量增多，水腫減輕4ppt課件一、藥物作用的基本規律藥物在適當的劑量時對某一組織或某一器官發生作用，而對其他組織器官很少發生或幾乎不發生作用，稱為藥物作用的選擇性(selectivity)。藥物作用選擇性不高，則副作用多。開發靶向制劑（脂質體、單磁療劑等）以增強藥物的選擇性1、藥物作用的選擇性5ppt課件藥物對不同組織器官的親和力不同選擇性分布于靶組織。藥物在不同組織的代謝速率不同不同組織代謝酶的分布和活性有較大差別受體在組織器官的分布數量和類型不同藥物選擇性作用的基礎6ppt課件2、藥物作用的兩重性藥物作用治療作用不良反應副作用毒性作用后遺反應停藥反應特異質反應變態反應對癥治療對因治療7ppt課件治療作用（Therapeuticalaction）藥物作用于機體后，產生的對防治疾病有利的作用，為治療作用。分為對癥治療和對因治療：對癥治療（etiologicaltreatment）：改善癥狀，不能消除病因，又稱治標。危重病例重要，起效快。對因治療（symptomatictreatment）：消除致病因子，又稱治本。起效慢。8ppt課件副作用（Sideeffect）在治療劑量下產生的與治療目的無關的作用。為藥物所固有，可預知，隨用藥目的而變。是藥物選擇性低、作用廣泛產生的。不良反應（Adverseeffect）藥物防治疾病時產生的與用藥目的無關的或對動物有損害的作用。包括副作用、毒性作用、變態反應、繼發反應和后遺效應等。9ppt課件毒性作用（Toxiceffect）藥物劑量過大或用藥時間過長引起的機體生理生化或組織結構的病理變化。危害較重，可預知，應避免。可分為：急性毒性心血管、呼吸功能、神經損害慢性毒性肝、腎、骨髓、內分泌損害特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變10ppt課件11ppt課件停藥反應（withdrawal,reaction）機體突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳（reboundreaction)。如長期服用可樂定停藥次日血壓就急劇升高。后遺效應（Residualeffect）停藥后由低于有效濃度以下的殘存藥物引起的藥理效應。如長期服用糖皮質激素，引起的腎上腺皮質功能低下。特異質反應（Idiosyncrasy）高敏質的個體對某種藥物反應異常增高的現象。如遺傳性葡萄糖６磷酸脫氫酶缺乏個體在服用磺胺后可致溶血。12ppt課件特點：與劑量無關，與藥物原有效應無關不可預知，僅發生于少數個體變態反應（Allergiceffect）藥物小分子進入機體后，可與血漿蛋白或組織蛋白結合形成全抗原，能誘發機體產生特異性的抗體。當機體再次接觸該藥物或結構與之相似的藥物時，會在機體內產生免疫反應。也稱過敏反應。致敏物：藥物代謝產物雜質13ppt課件繼發反應（Secondaryreaction）畜禽消化道內存在許多有益微生物，各種微生物菌群間，維持著平衡的共生狀態。長期使用廣譜抗菌藥物時，對藥物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大腸桿菌等）大量繁殖，菌群間的平衡狀態被破壞的現象。又稱為菌群失調、二重感染14ppt課件

3、藥物作用的量效關系即藥物劑量—效應的關系（Dose-effectrelationship）。在一定的劑量范圍內，藥物的效應與靶部位的濃度成正比，靶部位的濃度取決于藥物的劑量，定量分析與闡明藥物的劑量與效應之間的變化規律稱為量效關系15ppt課件量反應

藥理效應隨劑量或濃度的增加呈連續性量的變化（如心率、血壓、排鈉量等），稱量反應。以效應強度為縱坐標，以劑量（或對數劑量）為橫坐標作圖得對稱的S型量效曲線。16ppt課件質反應

藥理效應不隨劑量或濃度的增加呈連續性量的變化，而表現為反應性質的變化（如存活或死亡、陽性或陰性、全或無等），稱質反應。以藥物劑量或濃度區段出現的陽性反應頻率為縱坐標，以對數劑量為橫坐標作圖，可得呈正態分布曲線；以隨劑量增加的累積陽性反應百分率為縱坐標作圖，可得S型量效曲線。17ppt課件對某個動物而言，根據反應所采納的標準，一個藥物的劑量反應可以是質反應也可是量反應。例如，將digoxin（地高辛）給予某個狗來治療心臟病，如果采納的標準是心室收縮率，那么我們可以根據心電圖上的連續數字來測定心率，因此這是一個量反應。對一群狗用digoxin來治療，如果采納的標準是心率降低到140bpm,那么每個狗對某一劑量的digoxin的反應將是全或無的反應（allornoneresponse）。18ppt課件最小有效量

能引起藥理效應的最小劑量或濃度。也稱閾劑量或閾濃度。半數有效量（EC50,ED50）

能引起50％陽性反應（質反應）或50％最大效應（量反應）的劑量或濃度半數致死量（LD50）

引起50%試驗動物死亡（質反應）的劑量。最大效應或效能（Maximumefficacy，Emax）

效應強度隨著劑量或濃度的增加而增加，當效應增強到最大強度后雖再增加劑量或濃度而效應不再增強，該藥理效應的極限值稱為最大效應或效能。反映藥物的內在活性。效應強度（Potency）

作用性質相同的藥物之間的等效劑量的比較，在到等效時所需的劑量較小者效價強度大，所需劑量大者效價強度小。反應了藥物與受體的親和力。19ppt課件幾種利尿藥的效能與強度比較在臨床上藥物的效能比強度重要，因為臨床用藥時，由于藥物具有不良反應，一般不能達到真正的最大效能。如fig1.3,氫氯噻嗪的強度比速尿（呋噻米）強，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿藥，而前者不是。20ppt課件治療指數（Therapeuticindex）：

即LD50/ED50的比值。藥物的治療指數越大越安全。但僅靠治療指數來評價藥物的安全性不夠精確。安全范圍（Margineofsafety）

即ED95至LD5之間的距離。也用來表征藥物的安全性。不少學者認為用安全范圍評價藥物的安全性比治療指數更好。A、B兩藥有相同的ED50和LD50但A藥有比B藥更陡的斜率。兩種藥物質反應量效關系曲線比較21ppt課件22ppt課件

4、藥物作用的時效關系藥物作用時間—效應的關系，簡稱時效關系。表征藥物效應隨時間的變化。在時效關系曲線上，藥物效應可分為潛伏期、高峰期、持效期及殘留期。23ppt課件潛伏期（Latentperiod）自機體用藥至藥物開始出現效應的一段時間。高峰期（Peaktime）體內藥物到達最大濃度并呈現最強效應的時間持效期（Persistentperiod）體內藥物維持最小有效濃度或基本療效的一段時間。殘留期（Residualperiod）體內藥物降到有效濃度以下，直至在體內完全消除的一段時間24ppt課件

5、藥物作用的差異性種屬差異藥動學上：不同種屬動物，藥物的體內過程明顯不同（保泰松的t1/2）藥效學上：不同種屬動物在解剖、生理生化、感受器官反應性、體內活性物質存在差異品系差異黑色家兔抗阿托品作用←血漿酯酶←黑色素沉著基因個體差異高敏性：耐受性：是指同一種藥物可引起不同種屬動物或同種動物不同品系甚至不同個體之間的反應不同。25ppt課件二、藥物作用機制1、受體機制2、非受體機制3、構效關系26ppt課件1、受體機制受體（Receptor）能與藥物結合、相互作用并產生藥理作用的生物大分子物質，可以是蛋白質、核酸及其他細胞成份。配體(Ligand)：對受體具有選擇結合能力的生物活性物質。內源性配體有神經遞質、激素、自體活性物質等；藥物是外源性的配體。27ppt課件高敏感性：含量極微即可引起放大效應高特異性或選擇性：特定的配體與特定的受體的結合高親和力：飽和性：一個細胞及細胞器上的受體數量有限可逆性：配體與受體結合后可解離。解離后的配體仍是原形。

受體的特性28ppt課件29ppt課件G蛋白耦聯受體如神經遞質受體、自體活性物質受體、神經肽受體和趨化因子受體等。其特點為受體與激動劑結合后，只能通過G蛋白的轉導，才能將信號傳至效應器。受體類型30ppt課件離子通道型受體如N膽堿受體、興奮性氨基酸受體、γ-氨基丁酸受體及甘氨酸受體等。其特點為受體與激動劑結合后，導致離子通道開放，促進細胞內、外離子跨膜流動，產生細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制31ppt課件具酪氨酸激酶活性受體如胰島素、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子的受體。其特點為激動劑與細胞膜外的受點結合后，其細胞內的激酶首先被激活，然后再將磷酸根轉移到其效應器上，使效應器蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白質合成，使細胞生長、分化32ppt課件細胞內受體

位于細胞漿和胞核內，如腎上腺激素、雌激素、孕激素的受體、二惡英受體等。其特點為激動劑與受體結合后，受體-藥物復合物進入胞核，與染色體上的受體結合部位結合，啟動DNA的轉錄及蛋白質的合成。細胞發生效應很慢33ppt課件34ppt課件配體結合受體并激活→受體構型改變→激活下游的蛋白質→產生第二信使物質→啟動信號級聯反應。如去甲腎上腺素與血管內皮細胞等細胞膜上的α受體結合→激活與受體偶聯的GTP酶→激活腺苷酸環化酶→使GTP分解為cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收縮等。受體的作用方式35ppt課件受體的調節脫敏（Desensitization）長期使用受體激動劑而使受體數目減少，反應性降低的現象。增敏（Hypersensitization）連續使用拮抗劑后，受體的數目增加，反應增強的現象。36ppt課件激動藥又稱興奮藥。與受體有較強的親和力和較強的內在活性。如乙酰膽堿與膽堿受體結合。拮抗藥又稱阻斷藥。與受體有較強的親和力，沒有內在活性。如阿托品阻斷M-膽堿受體。部分激動藥與受體有較強的親和力和較弱的內在活性。如丁丙諾非(buprenorphine)是阿片受體部分激動藥作用于受體藥物的分類37ppt課件占領學說（Occupationtheory）

Clark提出：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應與被占領受體的數量成正比，當全部受體被占領時，會產生最大效應；藥物濃度與效應服從質量作用定率。由Arien與Stephenson補充：藥物與受體能否結合取決于親和力，結合后能否引起效應則取決于內在活性。激動劑與受體藥物間有親和力和內在活性；抑制劑與受體藥物間有親和力，無內在活性；部分激動劑與受體有較強的親和力，但內在活性較弱受體學說38ppt課件速率學說（Ratetheory）Paton提出：藥物的效應取決于藥物與受體的結合速率與解離速率，與其占領受體的數量無關。激動劑從受體解離迅速，拮抗劑則解離較慢。解離速率常數是激動劑、拮抗劑和部分激動劑的決定因素。39ppt課件二態模型（Two－statemode）Monod提出：受體的構象有兩種狀態，靜息態（R）和激活態（R*），二者可以可以相互轉化，處于動態平衡。當加入藥物時，藥物可與R和R*兩態結合，其選擇性取決于親和力；激動劑與R*狀態的親和力大，結合后產生效應；抑制劑與R狀態的親和力大，結合后不產生效應；當激動劑和拮抗劑同時存在時，二者競爭結合受體，其效應取決于R*（R）－藥物復合物的比列，如R－藥物復合物多，則表現為激動劑的作用被減弱或阻斷；部分激動劑與R*、R都有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應，也可阻斷激動劑的部分效應。40ppt課件對酶的影響除受體介導某些酶的活動外，不少藥物可直接對酶產生作用：包括酶抑制、酶激活、酶誘導、酶復活、影響酶的輔助因子等。對離子通道的影響細胞膜上的離子通道除了受體操縱外，還有一些獨立的離子通道，如Na+、K+、Ca2+等，有些藥物可直接這些通道而產生藥理效應。普魯卡因阻斷Na+通道而產生局麻作用，多粘菌素與胞膜的磷酸根結合，破壞細膜有通透性。影響核酸代謝新生霉素、灰黃霉素、放線菌素、絲裂霉素C等。參與或干擾細胞代謝維生素、微量元素、磺胺藥等2、非受體機制41ppt課件影響神經遞質或體內自體活性物質影響其合成、貯存、釋放或消除的某個環節。如麻黃堿促進去甲腎上腺素的釋放、利血平阻斷遞質進入囊泡、解熱鎮痛藥抑制前列