請24小時內(nèi)刪除，版權(quán)解釋歸老師2020年10月2日119遺傳病的治療

TreatmentofGeneticDisease2020年10月2日2遺傳病的治療

前言遺傳病治療的原則傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法基因治療2020年10月2日3前言

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展使臨床診斷和臨床檢測技術(shù)迅速提高，人們對人類遺傳病的研究已經(jīng)取得了許多重要成果。遺傳病的治療有了突破性的進展，已從傳統(tǒng)的手術(shù)治療，飲食療法，藥物療法等跨入了基因治療，為遺傳病根治開辟了廣闊的前景。2020年10月2日4遺傳病治療的原則一、遺傳病治療效果的評估單基因病特別是先天性代謝病的治療按禁其所忌，去其所余和補其所缺的原則進行，即主要采用內(nèi)科療法；多基因病利用藥物治療或外科手術(shù)治療；染色體病則目前無法根治，改善癥狀也很困難。只有少數(shù)性染色體病，可改善患者的第二特征。2020年10月2日5二、遺傳病療效的長期評估遺傳病的治療效果需要有一個謹慎而長期的評價遺傳病治療的初期效果明顯，但長期觀察則達不到預(yù)期的目的。例如：女性半乳糖血癥患者在早期的“成功”治療后，到青春期則發(fā)現(xiàn)半乳糖毒性作用導(dǎo)致其卵巢功能早已喪失。2020年10月2日6一些遺傳病的短期治療是有效的，長期治療則會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。例如：珠蛋白生成障礙性貧血患者經(jīng)輸血治療后會使患者鐵過量；例如：用凝血因子治療血友病時，患者會因此產(chǎn)生針對輸入的凝血因子的抗體。2020年10月2日7眾多多基因遺傳病的治療應(yīng)重視環(huán)境條件在多基因病的治療中既要考慮遺傳條件，也要考慮到環(huán)境條件；而在目前狀態(tài)下，環(huán)境條件的改善是多基因遺傳病治療中更為重要的一部分。例如：哮喘病人，過敏病人對過敏原的去除；高血壓病患者；糖尿病患者對飲食的控制。2020年10月2日8三、雜合子和癥狀前患者的治療

對尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜合子，癥狀前患者是否應(yīng)該實施預(yù)防性的治療措施不能一概而論，取決于：疾病的嚴重程度治療的近期、遠期效果藥物不良反應(yīng)大小人們對這種問題的道德取向2020年10月2日9四、遺傳病治療的策略針對突變基因的體細胞基因的修飾與改善；針對突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達調(diào)控；蛋白質(zhì)功能的改善；在代謝水平上對代謝底物或產(chǎn)物的控制；臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等。2020年10月2日10傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法一、手術(shù)治療手術(shù)矯正例如：修補和縫合唇裂、腭裂，矯正先天性心臟畸形及兩性畸形等。器官和組織移植例如：對重型β地中海貧血患者施行骨髓移植術(shù)。2020年10月2日11二、藥物治療去其所余對于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。應(yīng)用螯合劑例如：肝豆狀核變性（銅代謝障礙性疾病），應(yīng)用青霉胺與銅離子能形成螯合物的原理，給患者服用青霉胺，可除去患者體內(nèi)細胞中堆積的銅離子。

2020年10月2日12應(yīng)用促排泄劑例如：對于家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺治療。消膽胺可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。2020年10月2日13利用代謝抑制劑例如：用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀容貌綜合癥。血漿置換或血漿過濾（除去大量含有毒物的血液）例如：應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。

2020年10月2日14平衡清除法對于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動態(tài)平衡。如果把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進入血液而被清除，周而復(fù)始，以達到逐漸去除“毒物”的目的。2020年10月2日15補其所缺例如：對于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格發(fā)育。例如：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補充常需終生進行才能維持療效。例如：先天性無丙種球蛋白血癥患者，給予丙種球蛋白制劑，。2020年10月2日16酶療法遺傳性代謝病通常是由于基因突變造成酶的缺失或活性降低，可用酶誘導(dǎo)和酶補充的方法進行治療。酶誘導(dǎo)治療例如：雄激素能誘導(dǎo)α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可應(yīng)用于α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。酶補充療法例如：嚴重的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者每周用4g強化的α1-抗胰蛋白酶靜脈注射，連用4周后便可獲得滿意的效果。2020年10月2日17維生素療法

有些遺傳代謝病是酶反應(yīng)輔助因子（如維生素）合成不足，或者是缺乏的酶與維生素輔助因子的親和力降低，因此通過給予相應(yīng)的維生素可以糾正代謝異常。例如：葉酸可以治療先天性葉酸吸收不良和同型胱氨酸尿癥；例如：在臨床上應(yīng)用維生素C治療因線粒體基因突變引起的心肌病有一定的療效。2020年10月2日18三、飲食療法產(chǎn)前治療例如：對患有半乳糖血癥風(fēng)險的胎兒，在孕婦的飲食中限制乳糖和半乳糖的攝入量而代以其他的水解蛋白，胎兒出生后禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會得到正常發(fā)育。現(xiàn)癥患者治療例如：低苯丙氨酸飲食法治療苯丙酮尿癥患兒。2020年10月2日19基因治療（genetherapy）基因治療就是運用重組DNA技術(shù)，將具有正常基因及其表達所需的序列導(dǎo)入到病變細胞或體細胞中，以替代或補償缺陷基因的功能，或抑制基因的過度表達，從而達到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。2020年10月2日20一、基因治療的策略基因修正基因替代基因增強基因抑制和（或）基因失活2020年10月2日21二、基因治療的種類基因治療根據(jù)靶細胞的類型可分為生殖細胞基因治療體細胞基因治療2020年10月2日22基因轉(zhuǎn)移的途徑：直接活體轉(zhuǎn)移（invivo

）回體轉(zhuǎn)移（exvivo

）2020年10月2日23三、適于基因治療的遺傳病基因治療的必要條件：選擇合適的疾病掌握該病分子缺陷的本質(zhì)矯正遺傳病的治療（或正常）基因得到克隆克隆基因的有效表達克隆基因的有效調(diào)節(jié)可利用的動物模型。2020年10月2日24對于某一疾病進行基因治療的價值估價：人群中的發(fā)病率；疾病對病人的危害性；患者對家庭和社會的影響；其它治療方面的可用性。2020年10月2日25四、轉(zhuǎn)基因治療的技術(shù)考慮靶細胞選擇

轉(zhuǎn)基因治療中的靶細胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能保持相當長的壽命或者具有分裂能力的細胞，這樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效地、長期地發(fā)揮“治療”作用。載體選擇常用的有質(zhì)粒、病毒載體。在選擇載體時，需要考慮的是載體對機體的毒性、載體所攜帶的轉(zhuǎn)錄啟動子啟動轉(zhuǎn)錄的效率、載體對靶細胞的轉(zhuǎn)染效率等。2020年10月2日26轉(zhuǎn)基因過程中注意事項必被轉(zhuǎn)基因在靶細胞中具有適當?shù)谋磉_效率；被轉(zhuǎn)基因的表達必須受到嚴格的調(diào)控；大片段基因的轉(zhuǎn)染以及不分裂細胞的轉(zhuǎn)染都需要特別的考慮，否則難以達到預(yù)期效果。2020年10月2日27五、基因治療的臨床應(yīng)用目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病疾病傳遞的基因或產(chǎn)物靶細胞或組織載體α-抗胰蛋白酶缺乏癥α-抗胰蛋白酶呼吸道脂質(zhì)體慢性肉芽腫P47PHoX骨髓細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒囊性纖維化囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)蛋白呼吸道腺病毒/脂質(zhì)體腺伴隨病毒家族性高膽固醇血癥低密度脂蛋白受體肝細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒范可尼綜合征互補組C基因造血祖細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒高雪病葡糖腦苷脂酶周圍血細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒或造血干細胞享特綜合征艾杜糖醛酸-2-硫酸淋巴細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒腺苷脫氨酶缺乏腺苷脫氨酶淋巴細胞逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的免疫缺陷病2020年10月2日28目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病腺苷脫氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏癥分離病人外圍血T淋巴細胞→→體外培養(yǎng)→→IL-2等促細胞生長因子刺激細胞生長→→T淋巴細胞分裂→→含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細胞→→回輸病人2020年10月2日29ADA基因治療中應(yīng)用的ADA轉(zhuǎn)移和表達載體結(jié)構(gòu)ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；ψ+示包裝信號；SV示SV40啟動子和增強子2020年10月2日30血友病B轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子Ⅸ基因至病人皮膚成纖維細胞中，產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白，回植入病人皮內(nèi)。凝血因子ⅨcDNA轉(zhuǎn)移和表達載體結(jié)構(gòu)圖（PXL-ⅨJ）SO為SV40病毒復(fù)制起始點；PBO為PBR322復(fù)制起始點

2020年10月2日31六、轉(zhuǎn)基因治療的問題與危險性導(dǎo)入基因的持續(xù)表達導(dǎo)入基因的高效表達安全性問題2020年10月2日32演講完畢，謝