B細胞淋巴瘤規范化診斷與治療如何認識規范化診斷與治療？為什么要規范化？循證醫學的要求現實醫療環境的要求一線治療的要求指南的特點？發展性階段性地域性

美國德國南非阿聯酋印度香港臺灣彌漫大B細胞型28302859334647邊緣帶細胞型694441021非特異性外周T細胞型34825109濾泡型31183371586套細胞型7810532Burkitt和Burkitt樣23213422前體T細胞淋巴瘤/白血病2124641間變大細胞型2137434小淋巴細胞/慢淋71181531結外NK/T細胞型，鼻型00000.584主要類型的地區分布特點如何學習規范化診斷與治療？規范化診斷是基礎病理診斷臨床分期，預后因子及危險因素分層治療是途經如何分層？如何選擇？一線與二線全身與局部DLBCL的異質性和復雜性*WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加，ArlieHouse,Virginia

。2007年3月彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型*生發中心B細胞淋巴瘤*活化B細胞淋巴瘤EBV陽性B細胞淋巴瘤淋巴細胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤31原發縱隔大B細胞淋巴瘤2原發滲出性大B細胞淋巴瘤<1血管內大B細胞淋巴瘤<1*原發皮膚大B細胞淋巴瘤,腿型<1*漿母細胞大B細胞淋巴瘤<1*ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤<1*原發中樞彌漫大B細胞淋巴瘤<1介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細胞淋巴瘤部分老年性病例很難區分Burkitt或DLBCL是暫時的類型不是獨立的疾病形態學處于二者之間的中間狀態Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細胞混合存在，核增殖指數很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應輕易做出這種診斷，多歸為DLBCL介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細胞淋巴瘤指縱隔大B和結節硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學特征—B細胞表面抗原丟失—細胞因子JAK-STAT通路活化—表達CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路異?；罨@類交界性淋巴瘤也稱為“灰區淋巴瘤”DLBCL的診斷進步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫組化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％NON-GCB5Y-OS

35％P＜0.00140-60％DLBCL的Bcl-2過表達示預后不良Bcl-6是DLBCL較好的預后因子P53、Ki-67有一定的預后意義2006ASCO

No:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005一線鞏固ASCTNCCN推薦的DLBCL治療方案NCCN中R在DLBCL的變化及原因I-II期

2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP±R+RT2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RTIII-IV期

2003: 6-8xCHOP+R(>60)2004/2005:6-8xCHOP+R(>60)6-8xCHOP±R(≤60)2006/2007:6-8xCHOP+RRF：LDH/2MG，60歲，PS2，Bulk；IPI≥2可行臨床試驗（SCT）睪丸、副鼻竇和骨髓侵犯應預防CNSLRCHOP一線治療DLBCL證據GELA,RICOVER60,MintR-CHOP-21是具有1類證據的推薦方案R-CHOP-14是3類證據的推薦方案無不良預后因素I期患者,可選擇3周期RCHOP-21+放療腫瘤直徑大于5-10cm可放療對預后較差年輕患者是否治療足夠尚需證實彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療

aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP無事件生存(EFS)比較顯示CHOEP方案優于CHOP（n=362)（n=348)初治DLBCL18-60歲aaIPI0,1II-IV期I期合并大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):試驗設計

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-912.是否CHOEP比CHOP的優越性加了美羅華后還繼續存在?

希望證實1.是否化療加了美羅華優于化療?

CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n=350)*(%)

86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)

68%

15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005*可評估患者類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):緩解率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年總生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存淋巴瘤相關死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年無事件生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存(n=413)(n=410)

證實-1

1.

CHOP樣化療(CHOP或CHOEP)加了美羅華后是否療效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%2.是否CHOEP比CHOP的優越性加了美羅華后還繼續存在?

希望證實1.是否化療加了美羅華優于化療?

無失敗生存TTF的亞組比較CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006無事件生存

證實-22.是否CHOEP比CHOP的優越性加了美羅華后還繼續存在?

CHOEP比CHOP的優越性仍然顯示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%

在加入美羅華后這種差異變得中和2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL

(MInT研究):小結

美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標準方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001DSHNHL

09/2000風險調整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊病變and/orIPI=1MInT后年輕高危老年OS100%EFS>95%年輕低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR預后非常好的亞組aaIPI=0,無大包塊FLYER(6-6/6-4)研究設計CHOPRRStageI/IIaaIPI=0無包塊18-60歲d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14DSHNHL

09/2000目前風險調整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊性病變and/orIPI=1OS90%EFS~75%年輕高危老年年輕低危

MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放療Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究設計+/-放療Bulk/EIPI=1和/或?大包塊“的治療6R－CHOP21VS6R－CHOP14彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵襲性B細胞淋巴瘤德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4隨訪Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究結果：已入組346例;216例隨機.中位年齡72歲.中位觀察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年齡48歲,LDH>N97%,III~IV96%,ECOG>135%療效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性顯著常見粘膜炎,腹瀉,感染。治療相關死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.目前結論8xCHOEP-14+6xR治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今報告中最好的。MegaCHOEP+6xR不優于傳統方案EFS顯著更差.毒性較大R聯合傳統化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。彌漫大B細胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

美羅華375mg/m2i.v.day1環磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強的松40mg/m2p.o.days1–5

隨機CHOP-21x8

周期(每3周)美羅華

+CHOP-21x8周期

(在CHOP療程的第一天使用)

侵襲性NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲

未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):試驗設計

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83% ORR69%CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):緩解率806040200

美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年EFS繼續獲得改善R-CHOP與CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年OS繼續獲得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

獲得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，獲得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：評估(10年隨訪)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)1222位61-80歲的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)+8x美羅華8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)+8x美羅華DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究設計美羅華給藥時間:1,15,29,43,57,71,85,99PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

緩解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病穩定0.7%0.7%-1.3%疾病進展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu后需要治療0.7%1.0%1.6%1.6%無進展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

總生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%編號方案PFS3年16xCHOP-1447.2%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0528xCHOP-1453.0%36xCHOP-14+8xR66.5%48xCHOP-14+8xR63.1%OS3年66%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0568%78%72%DLBCL的一線治療－RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

R-CHOP在OS及EFS方面均顯著優于CHOP6xCHOP-14Vs8xCHOP-14EFS有顯著性差異，這種差異在加入美羅華后變得中和6xCHOP-14+8xRVs8xCHOP-14+8xROS及EFS均無顯著性差異

6xCHOP-14+8xR從療效及安全性兩方面評估為最佳方案P>0.05P>0.056-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL(RICOVER60研究):小結Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-108療程美羅華＋6/8療程CHOP-14治療初治老年DLBCL繼續提高生存益處8療程美羅華＋6療程CHOP-14是最佳方案R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80歲aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8隨機化至少觀察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.研究結果202例隨機,201例治療.中位年齡72歲.中位隨訪2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B癥狀完成8療程無進展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%療效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14組更常見,如紅血球和血小板輸注，發熱性中性粒減少,住院等.

兩組間無差異。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.

中期分析結論和R-CHOP14比較，R-CHOP21療效更好，副作用很少。更適合治療老年DLBCL。IPI=06xR-CHOP低風險8R+6–8CHOP21/14高風險試驗性密集治療(臨床試驗)8R+8CHOP21/14≤60歲>60歲>60歲R-CHOP或姑息>80歲伴并發疾病DLBCL一線治療路徑R-化療試驗性治療HDT＋自體移植≤65歲CR/PRSD/PD>65歲試驗性治療姑息治療不適合頑固性和首次復發路徑關于濾泡性淋巴瘤的一些問題分級腫瘤學家希望簡化或取消分級FL的I-IIIa級考慮為單一類型，不再分級FL的IIIb級考慮為DLBCL的一個“濾泡性”變異型彌漫區域亞型/變異型胃腸濾泡淋巴瘤兒童濾泡淋巴瘤原位濾泡淋巴瘤（濾泡內）原發皮膚濾泡中心淋巴瘤FL分級問題的討論分級是FL唯一的病理學預測指標多數FL-III級采用R-CHOP治療，類似DLBCLFL-IIIb級更接近DLBCL（二者預后無顯著性差異）FL-IIIb很少見（占FL-III級的25%）尚無足夠理由將FL-IIIb和其它級別FL分開，或與DLBCL放在一起，或取消分級。FL-I-II級：中心母細胞很少（低級別）FL-III級：中心母細胞>15/HPFFL-IIIa級：還能見到中心細胞FL-IIIb級：中心母細胞成片不再稱為“FL-III級伴彌漫區域”應另外診斷DLBCLFL治療原則Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和擴大野)化療±RT觀察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期無治療指征觀察等待有治療指征局部放療（減輕局部癥狀）或一線治療或臨床試驗2008NCCN

治療指征入選臨床試驗有B癥狀自身免疫性血細胞減少危及重要臟器功能大腫塊至少6個月腫瘤持續進展患者希望治療FL的放療I-II期FL占22～33%擴大野或受累野照射劑量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危險因素者可選用放療聯合化療不提倡全淋巴結照射

III期患者5年PFS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205受累淋巴結區數量模型頸部耳前淋巴結上頸部淋巴結中頸部淋巴結下頸部淋巴結腋窩腋窩淋巴結腸系膜腹腔淋巴結脾（肝）門淋巴結肝門淋巴結腸系膜淋巴結縱隔氣管旁淋巴結縱隔淋巴結肺門淋巴結隔腳后間隙淋巴結主動脈周圍主動脈旁淋巴結髂總淋巴結髂外淋巴結腹股溝腹股溝淋巴結髂淋巴結肱骨內上髁淋巴結腘窩淋巴結FL預后因子GELF標準受累淋巴結區≥3個，直徑≥3cm任何淋巴結或者結外瘤塊直徑≥7cmB癥狀脾臟腫大胸腔積液或者腹水白細胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血?。◥盒约毎?gt;5.0×109/L）FLIPI年齡≥60歲AnnArbor分期III~IV期血紅蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴結區數量≥5凡有局部腫塊患者可侵犯野放療（IFRT）40-30Gy±全身治療FL治療（NCCN）Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!濾泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大學回顧(1960–1996)化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至出現需要治療的癥狀免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？

一線誘導治療－三個隨機對照的臨床試驗M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCPCVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:研究設計(M39021) 321位濾泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53歲

未接受過治療

可測量病灶

組織學回顧隨機CVPx4周期(每3周)美羅華+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美羅華+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美羅華375mg/m2i.v.day1環磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1強的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23

緩解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:疾病進展時間(TTP)(隨訪53月)MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存

(OS)(隨訪53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481CVP±美羅華治療初治濾泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

發生例數(%)

CVP(n=158)美羅華+CVP(n=162)血紅蛋白減少3(1.9)1(0.6)粒細胞減少23(14.5)39(24.0)血小板減少02(1.2)白細胞減少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結顯著提高緩解率顯示生存益處美羅華+CVP方案毒性低,且出現的時間短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病進展時間34月15月

<0.00013年總生存率83％77％0.029隨機6-8xCHOP

6-8x美羅華+CHOPCR,PRCR,PR隨機干擾素維持治療60歲CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設計(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CHOP±美羅華治療初治

濾泡性淋巴瘤:緩解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全緩解

35(17%)

44(20%)

PR

部分緩解

150(73%)170(77%)

MR

微小緩解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病進展

7(3%)2(1%)

OR

總緩解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)與化療相比,R-CHOP一線治療顯著改善：

反應率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF優勢在所有風險亞組中均觀察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年隨訪結果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallACHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結Buske,etal.Blood2006:482

美羅華＋CHOP獲得顯著生存優勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦美羅華＋CHOP

是一線治療FL的首選方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年總生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)美羅華375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m2IVd1+2氮芥3x3mg/m2POd1–5強的松25mg/m2POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75歲均初治患者隨機MCPx6周期(每4周1次)美羅華+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美羅華+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干擾素維持治療MCP±美羅華治療初治濾泡性/套細胞淋巴瘤:研究設計(M39023)HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

緩解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

無進展生存率(PFS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未達到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP:中位29月R-MCP:中位未達到MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

總生存率(OS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未達到MCP:中位生存未達到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

小結M39023(美羅華+MCP)試驗再度證實了美羅華+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結果

M39021-美羅華+CVP,MarcusetalGLSG2000-美羅華+CHOP,Hiddemannetal美羅華-MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標準方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2006:484

美羅華一線治療濾泡性淋巴瘤：小結歷史數據顯示化療不能延長總生存顯著提高臨床療效 #提高緩解率,尤其是完全緩解率 #延長無進展生存/無失敗生存,總生存時間（OS）為FL患者帶來顯著的生存益處#美羅華一線治療FL，有效獲得臨床和分子生物學雙重緩解，為FL患者提供顯著的生存益處研究方案隨訪時間無病生存總生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未達到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各種美羅華聯合方案一線治療可延長FL的總生存美羅華改變了FL的臨床病程1,2

美羅華改變了FL的治療1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.時間(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治療將會受到怎樣的影響?BCCAdataB細胞淋巴瘤維持治療,共識與探索

為什么要維持治療淋巴瘤的特點：相當一部分是潛在根治性因此淋巴瘤治療的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP…….如何來提高治愈率/OS…增加化療劑量（HD－chemo）新型藥物：免疫化療……超大劑量化療（PBSCT/Allo-BMT)緩解后的維持治療逐漸受到人們的重視哪些類型的淋巴瘤需要維持治療？濾泡性淋巴瘤（復發）彌漫大B細胞性淋巴瘤？套區細胞性淋巴瘤？復發侵襲性淋巴瘤干細胞移植后的免疫治療？惰性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福經驗,1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530復發FLCHOP每21天1次，最大6個療程利妥昔單抗+CHOP每21天1次，最大6個療程隨機化觀察利妥昔單抗維持*利妥昔單抗*375mg/m2

每3個月1次，持續2年或直至復發CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發FL:方案

vanOersal.Blood2005;106:Abs.353利妥昔單抗維持

中位:51.6月觀察

中位:14.5月012345p<0.0001EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發FL:中位PFS無進展生存時間延長36月

Probability1.00.80.60.40.20vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年利妥昔單抗維持3年85.1%觀察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發FL:OSvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年觀察利妥昔單抗維持CHOP誘導治療p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP誘導治療年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345EORTC20981研究

中位PFS:根據誘導治療分組分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbabilityvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353研究患者類型誘導治療方案維持治療方案/療程中位PFS(維持:觀察)SAKK35/98初治/復發4xR1xR/2月x4療程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4療程

61月：15月EORTC20981復發6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8療程51.6月：14.5月利妥昔單抗維持治療初治/復發濾泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.清除微小殘余病灶延長無病生存時間利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤KeyMessage

患者(%)1987–19961976–19861960–1975年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010濾泡性淋巴瘤治療前瞻侵襲性淋巴瘤的維持治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）!濾胞淋巴瘤3級（FL-G3）套區細胞性淋巴瘤(MCL)T-細胞性淋巴瘤FollicularLymphomaAndDLBCL:

SurvivalandFailure-FreeSurvivalFollicularLymphomaDiffuselargaeB-cellLymphoma年生存率年生存率CASFFSCASFFS藥物與腫瘤的相互作用藥物對腫瘤作用→藥物殺傷腫瘤細胞的模式

①I級動力學

②0級動力學DLBCL淋巴瘤現狀臨床療效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年復發率達30％-40％治療目的是維持持續緩解狀態利妥昔維持治療的可行性在FL中有很高的有效性復發/難治MCL也有療效在DLBCL少有相關研究報道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.InternationalIndexandPrognosisShippMA.Blood1994;83:1165–73.CHOP-DLBCL曾經的一線標準方案

總生存率比較

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存預測CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)GELA-LNH98.5:5-yearEFS100806040200

0 1 2 3 4 5 6 7FeugierP,etal.JClinOncol2005Yearsp=0.00002Event-freesurvival(%)R-CHOP47%CHOP29%Medianobservationtime:22months<60歲DLBCLMInT:無疾病生存時間p=0.000000007R-ChemoChemo1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months80%61%ProbabilityPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2005(Abstract6529)DLBCL的利妥昔單抗維持治療ECOG4494:R-CHOPvsCHOP

followedbymaintenancevsobservationAggressive

NHLPS0–3StageI–IVAge60yrsNopriorRx6–8xCHOPRANDOMISERituximab

maintenance4xR/q6mo

(for2years)Observation

CR/PRRANDOMISE

4–5xrituximabplus

6–8xCHOPHabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:EffectofrituximabmaintenanceonFFSaccordingtoinductionregimenTime(years)R-CHOPinductionCHOPinduction543210p=0.81Rituximab

maintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20Rituximab

maintenanceObservation543210Time(years)HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:DLBCL維持治療結果HR=0.63p=0.009MaintenanceObservationHR=0.96p=0.85ProbabilityProbability1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0Yearsfrominductionrandomisation

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0YearsfrominductionrandomisationOSFFSMaintenanceObservationHabermannT,etal.Blood2004;104:40a(Abstract127)ECOG4494存在的問題均為>60歲以上病例評價時未行IPI分層分析維持治療每半年進行一次(3mVS6m??)8xRplus4–8x

chemoPRSDPD非適應癥CRCRuREGISTRATION分組12xR每2月一次共2年觀察2年誘導療效評價RANDOMISATION2年隨訪維持NHL-13studyDLBCL或

3b級濾泡

NHL:NHL-13研究NHL-13:入組標準和適應癥CD20+DLBCL和IIIb級FL年齡>18歲I-IV期,按預后因素分組,初治病例4–8xR-CHOP-like方案治療后取得CR/CRu適合利妥昔單抗維持治療研究終點主要:EFS次要:PFS,OS,ORR和安全性亞組分析:淋巴瘤亞組,IPI和誘導方案*Anthracycline-containingregimen小結侵襲性淋巴瘤采用利妥昔單抗維持治療MCL:R+化療后可進一步提高療效一線采用單純化療DLBCL可明顯改善FFS無論誘導化療是否使用R,維持治療均可提高FFS,但OS無改善目前正在進行的隨機對照研究:初治DLBCL(NHL-13)復發/難治DLBCL(CORAL/LY-12)結果令人期待!存在的問題維持治療，怎樣才能合理使用R，使其療效達到最大化。FL復發病例有效，初治病例？DLBCL不同亞型結果可能不一樣。毒性問題：缺乏長期隨訪的結果結論FL：R維持OS/PFS延長MCL:R+化療后可進一步提高療效DLBCL采用利妥昔單抗維持治療一線采用單純化療DLBCL可明顯改善FFS無論誘導化療是否使用R,維持治療均可提高FFS,但OS無改善對于IPI積分高,預后差亞群，維持治療可能獲益，值得進一步研究R長期使用，安全性問題值得進一步關注。謝謝！第三節分析文體特征和表現手法2大考點書法大家啟功自傳賞析中學生，副教授。博不精，專不透。名雖揚，實不夠。高不成，低不就。癱偏‘左’，派曾‘右’。面微圓，皮欠厚。妻已亡，并無后。喪猶新，病照舊。六十六，非不壽。八寶山，漸相湊。計平生，謚曰陋。身與名，一起臭。【賞析】寓幽默于“三字經”，名利淡薄，人生灑脫，真乃大師心態。1.實用類文本都有其鮮明的文體特征，傳記的文體特征體現為作品的真實性和生動性。傳記的表現手法主要有以下幾個方面：人物表現的手法、結構技巧、語言藝術和修辭手法。2.在實際考查中，對傳記中段落作用、細節描寫、人物陪襯以及環境描寫設題較多，對于材料的選擇與組織也常有涉及。3.考生復習時要善于借鑒小說和散文的知識和經驗，同時抓住傳記的主旨、構思以及語言特征來解答問題。傳記的文體特點是真實性和文學性。其中，真實性是傳記的第一特征，寫作時不允許任意虛構。但傳記不同于一般的枯燥的歷史記錄，它具有文學性，它通過作者的選擇、剪輯、組接，傾注了愛憎的情感；它需要用藝術的手法加以表現，以達到傳神的目的?？键c一分析文體特征從哪些方面分析傳記的文體特征？一、選材方面1.人物的時代性和代表性。傳記里的人物都是某時代某領域較

突出的人物。2.選材的真實性和典型性。傳記的材料比較翔實，作者從傳主

的繁雜經歷中選取典型的事例，來表現傳主的人格特點，有

較強的說服力。3.傳記的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能構建]二、組材方面1.從時序角度思考。通過抓時間詞語，可以迅速理清文章脈絡，

把握人物的生活經歷及思想演變過程。2.從詳略方面思考。組材是與主題密切相關的。對中心有用的，

與主題特別密切的材料，是主要內容，則需濃墨重彩地渲染，

要詳細寫；與主題關系不很密切的材料，是次要內容，則輕

描淡寫，甚至一筆帶過。三、句段作用和標題效果類別作用或效果開頭段內容：開篇點題，渲染氣氛，奠定基調，表明情感。結構：總領下文，統攝全篇；與下文某處文字呼應，為下文做鋪墊或埋下伏筆；與結尾呼應。中間段內容：如果比較短，它的作用一般是總結上文，照應下文；如果比較長，它的作用一般是擴展思路，豐富內涵，具體展示，深化主題。結構：過渡，承上啟下，為下文埋下伏筆、鋪墊蓄勢。結尾段內容：點明中心，深化主題，畫龍點睛，升華感情、卒章顯志，啟發思考。結構：照應開頭；呼應前文；使結構首尾圓合。標題①突出了敘述評議的對象。②設置懸念，激發讀者的閱讀興趣。③表現了傳主的精神或品質。④點明了主旨，表達了作者的情感。⑤運用修辭，使文章內涵豐富，意蘊深刻，增加了文章的厚度與深度。四、語言特色角度分析鑒賞傳記的類別自傳采用第一人稱，語言或幽默調侃或自然親切；他傳采用第三人稱，語言或樸實自然或文采斐然。語意和句式句子中的關鍵詞所包含的情感、態度等，整句與散句、推測與肯定、議論與抒情、祈使與反問等特殊句式，往往有著不同一般的表現力。這些都是分析語言的切入點。修辭的角度修辭一般是用來加強語言的表現力的。抓住修辭特點，就能從語言的表達效果上加以體味。語言風格含蓄與明快、文雅與通俗、生動與樸實、富麗與素淡、簡潔與繁復等。1.(2015·新課標全國卷Ⅰ)閱讀下面的文字，完成后面的題目。[即學即練]朱東潤自傳1896年我出生在江蘇泰興一個失業店員的家庭，早年生活艱苦，所受的教育也存在著一定的波折。21歲我到梧州擔任廣西第二中學的外語教師，23歲調任南通師范學校教師。1929年4月間，我到武漢大學擔任外語講師，從此我就成為大學教師。那時武漢大學的文學院長是聞一多教授，他看到中文系的教師實在太復雜，總想來一些變動。用近年的說法，這叫作摻沙子。我的命運是作為沙子而到中文系開課的。大約是1939年吧，一所內遷的大學的中文系在學年開始，出現了傳記研究這一個課，其下注明本年開韓柳文。傳記文學也好，韓柳文學也不妨，但是怎么會在傳記研究這個總題下面開韓柳文呢？在當時的大學里，出現的怪事不少，可是這一項多少和我的興趣有關，這就決定了我對于傳記文學獻身的意圖?！端膸烊珪偰俊酚袀饔涱?，指出《晏子春秋》為傳之祖，《孔子三朝記》為記之祖，這是三百年前的看法，現在用不上了。有人說《史記》《漢書》為傳記之祖，這個也用不上。《史》《漢》有互見法，對于一個人的評價，常常需要通讀全書多卷，才能得其大略?？墒窃趥饔浳膶W里，一個傳主只有一本書，必須在這本書里把對他的評價全部交代。是不是古人所作的傳、行狀、神道碑這一類的作品對于近代傳記文學的寫作有什么幫助呢？也不盡然。古代文人的這類作品，主要是對于死者的歌頌，對于近代傳記文學是沒有什么用處的。這些作品，畢竟不是傳記文學。除了史家和文人的作品以外，是不是還有值得提出的呢？有的，這便是所謂別傳。別傳的名稱，可能不是作者的自稱而是后人認為有別于正史，因此稱為“別傳”。有些簡單一些，也可稱為傳敘。這類作品寫得都很生動，沒有那些阿諛奉承之辭，而且是信筆直書，對于傳主的錯誤和缺陷，都是全部奉陳。是不是可以從國外吸收傳記文學的寫作方法呢？當然可以，而且有此必要。但是不能沒有一個抉擇。羅馬時代的勃路塔克是最好的了，但是他的時代和我們相去太遠，而且他的那部大作，所著重的是相互比較而很少對于傳主的刻畫，因此我們只能看到一個大略而看不到入情入理的細致的分析。英國的《約翰遜博士傳》是傳記文學中的不朽名作，英國人把它推重到極高的地位。這部書的細致是到了一個登峰造極的地位，但是的確也難免有些瑣碎。而且由于約翰遜并不處于當時的政治中心，其人也并不能代表英國的一般人物，所以這部作品不是我們必須模仿的范本。是不是我國已經翻譯過來的《維多利亞女王傳》可以作為范本呢？應當說是可以，由于作者著墨無多，處處顯得“頰上三毫”的風神?？墒侵袊娜讼鄠鞯淖龇?，正是走的一樣的道路，所以無論近代人怎么推崇這部作品，總還不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。國內外的作品讀過一些，也讀過法國評論家莫洛亞的傳記文學理論，是不是對于傳記文學就算有些認識呢？不算，在自己沒有動手創作之前，就不能算是認識。這時是1940年左右，中國正在艱苦抗戰，我只身獨處，住在四川樂山的郊區，每周得進城到學校上課，生活也很艱苦。家鄉已經陷落了，妻室兒女，一家八口，正在死亡線上掙扎。我決心把研讀的各種傳記作為范本，自己也寫出一本來。我寫誰呢？我考慮了好久，最后決定寫明代的張居正。第一，因為他能把一個充滿內憂外患的國家拯救出來，為垂亡的明王朝