腫瘤生物學腫瘤的遺傳現象

腫瘤的分子遺傳學基礎

染色體不穩定與腫瘤

染色體異常與腫瘤

腫瘤遺傳學腫瘤發生的遺傳學說

13.1.1腫瘤的發生與分類腫瘤:一群增值生長失去調控的細胞大量積累而形成的新生物。良性腫瘤惡性腫瘤85%3%2%5%癌起源于上皮細胞白血病來源于骨髓造血細胞肉瘤起源于結締組織、骨或肌組織細胞淋巴瘤來源于免疫系統淋巴結的白細胞85%3%5%2%13.1.1腫瘤的發生與分類13.1.1腫瘤的發生與分類腫瘤的發生、發展受到遺傳因素的影響腫瘤同時也受到環境因素的影響遺傳因素是根本，環境因素是誘因腫瘤是一種體細胞(somaticcell)遺傳病

端粒：染色體末端一段富含G的DNA重復序列

與細胞的分裂次數有關，長度稱“生命的時鐘”

端粒酶使端粒長度得到延長

85%的惡性腫瘤細胞有端粒酶活性412313.1.2端粒與腫瘤端粒和端粒酶13.1.3表觀遺傳學與腫瘤表觀遺傳學表觀遺傳變異是指在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。表觀遺傳學（epigenetics）研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科13.1.3表觀遺傳學與腫瘤DNA甲基化基因組印記組蛋白修飾表觀遺傳學信息提供了何時、何地、以何種方式去應用那些傳統遺傳信息的指令。表觀遺傳學主要涉及許多腫瘤與表觀遺傳學相關1.DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上的甲基基團轉移到胞嘧啶和鳥嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。2.腫瘤表觀遺傳學異常以DNA甲基化模式的改變為主DNA甲基化包括整體基因組的低甲基化和啟動子的高甲基化。3.抑癌基因啟動子區域CpG島的高甲基化將導致抑癌基因的轉錄沉默，導致癌癥的發生。

DNA甲基化與腫瘤1.概念

是指在配子或合子發生期間，來自親本的等位基因或染色體在發育過程中產生專一性的加工修飾，導致后代體細胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達活性。2.與腫瘤關系基因組印記和腫瘤的發生有關基因組印記（genomicimprinting）

基因組印記與腫瘤

組蛋白修飾與腫瘤乙酰化甲基化磷酸化組蛋白的修飾通過影響組蛋白與DNA雙鏈的親和性，改變染色質的疏松或凝集狀態，或通過影響其他轉錄因子與結構基因啟動子的親和性來影響基因的表達調控。

組蛋白修飾與腫瘤乙酰基轉移酶（HAT）將乙酰基轉移到Lys殘基的ε-氨基基團。乙酰化乙酰化作用HAT異常乙酰基轉移酶使核小體的結構變得松弛，促進了轉錄因子和協同轉錄因子與DNA分子的接觸，促進了轉錄活性。正常的HAT的表達具有抑制癌癥的作用。HATs的功能缺失或表達失調可以導致腫瘤發生及腫瘤的惡化。13.2腫瘤的遺傳現象不同的種族和地區有著明顯不同的癌癥發病率腫瘤遺傳易感性不同是種族間癌癥發病率差異的重要原因癌癥類型相差倍數高發地區低發地區黑色素瘤155澳大利亞昆士蘭日本大阪鼻咽癌100中國香港美國西南部肝癌49中國上海加拿大新斯科舍宮頸癌28巴西累西腓以色列全國食管癌27法國卡爾瓦多斯羅馬尼亞克盧日胃癌22日本長崎科威特科威特城肺癌19美國新奧爾良印度馬德拉斯膀胱癌16瑞士巴塞爾印度那格浦爾乳腺癌7美國夏威夷日本全國白血病5加拿大安大略印度那格浦爾13.2.1家族性癌與癌家族癌家族一個家族的幾代中有多個成員患相同器官或不同器官的類似的腫瘤，表現出明顯的家族聚集現象，這樣的家族為癌家族。13.2.1家族性癌與癌家族具有在家族中高發病率特征的癌癥稱為家族性癌。家族性癌并非都具有家族聚集性同卵雙生者發病一致率高遺傳方式為多基因遺傳一般為較常見的腫瘤，如乳腺癌、結腸癌、胃癌等123413.2.1家族性癌與癌家族癌家族G部分系譜

遺傳性腫瘤單基因遺傳性腫瘤多發性早發性家族性雙側性13.2.2單基因遺傳性腫瘤常染色體顯性方式遺傳；符合孟德爾單基因遺傳模式；通常來源于神經或胚胎組織13.2.2單基因遺傳性腫瘤—為兒童期發病的眼部腫瘤，發病率為1／15000～28000，惡性程度高，可蔓延至腦部，也可隨血液轉移至全身而致死。視網膜母細胞瘤

遺傳型20%～25%

雙側發病

發病早（一歲半前）有家族史非遺傳型75%～80%90%單側發病發病晚（2歲以后）13.2.2單基因遺傳性腫瘤—視網膜母細胞瘤

1.臨床特征也稱腎母細胞瘤，是一種嬰幼兒期的腎臟惡性胚胎腫瘤，約3／4的患者4歲前發病，活嬰發病率約為1／10000。2.遺傳型遺傳型病例占38%，發病早且多為雙側發病。3.非遺傳型散發性病例約占62%，發病晚且多為單側發病。4.分子遺傳有關基因位于11p13，產物是一類具有鋅指結構的轉錄因子，可與早期生長發育基因EGR1的DNA結合區相結合而抑制其轉錄活性，從而抑制細胞的增值。TextinhereWilms瘤13.2.2單基因遺傳性腫瘤—13.2.2單基因遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤綜合癥一類癌前疾病按常染色體顯性方式遺傳，這類疾病易轉變為惡性腫瘤，且常伴發其他疾病。13.3腫瘤的分子遺傳學基礎—癌基因

能夠使細胞發生癌變的基因癌基因原是正常細胞中的一些重要基因，是細胞正常生長所必需的。而一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數量或表達產物結構等方面發生異常，就可能導致細胞無限增殖而形成腫瘤癌基因（oncogene）

癌基因的發現及識別

病毒所含有一種特殊的轉化基因，不僅能導致培養的細胞惡性轉化，也能在動物中引發惡性腫瘤。病毒癌基因原癌基因又稱為細胞癌基因，是細胞中的一些正常基因，具有在一定條件下轉變為癌基因的潛力。生長因子生長因子受體信號轉導因子轉錄因子細胞凋亡調控因子原癌基因分類

原癌基因的激活原癌基因的激活機制病毒誘導與啟動子插入基因突變

基因擴增染色體重排

原癌基因的激活點突變是最主要的突變類型

RAS基因點突變常見12、13、61位密碼子，點突變引起P21氨基酸替換，影響P21蛋白構象，GTP水解GDP過程失活，P21處激活狀態，細胞過度增殖，形成腫瘤。點突變

原癌基因的激活1.某個基因拷貝數增加基因拷貝數增加導致表達量增加。若原癌基因過量表達將導致細胞癌變。2.基因擴增是基因過度表達的主要機制

基因擴增

原癌基因的激活1.不同染色體斷裂、相連形成新的染色體9號、22號染色體斷裂、易位，形成一種新的融合基因BCR-ABL1，蛋白從P145變異為P210，表達量明顯提高，促成細胞癌變，導致慢性粒細胞白血病。2.STI-571能抑制P210的激酶活性新研制的藥物STI-571能抑制P210的激酶活性，誘導腫瘤細胞凋亡。染色體重排

原癌基因的激活

原癌基因的激活逆轉錄病毒的長末端重復序列LTR中有啟動子，插入到細胞癌基因附近，使之激活，如c-myc基因的激活。病毒誘導與啟動子插入13.3.2腫瘤抑制基因維護細胞染色體完整與穩定的看管基因

調控細胞增殖與生長的看門基因腫瘤抑制基因（rumorsuppressorgene）又稱抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogene），是一類存在于正常細胞中，與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因。

p53基因分子特征功能p53基因位于17p13.1，P53蛋白含393個氨基酸，相對分子量53kDa，是一個轉錄因子檢查DNA損傷，調節DNA的復制，參與正常細胞周期調控、DNA修復、細胞分化及細胞凋亡等生物學過程

p53基因機制突變DNA損傷，P53蛋白表達激活，下游p21/WAF1/CIP1基因表達，抑制細胞周期進程，停滯在G1期，直到DNA修復完成。若DNA修復失敗，P53蛋白通過激活BAX基因通路誘導細胞凋亡。基因突變是P53基因失活的主要方式，約50%的人類惡性腫瘤中都存在p53基因的變異。p53基因RB基因RB基因位于13q14.2，編碼Rb蛋白。Rb蛋白是一種磷酸化蛋白，可調節細胞周期Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可與細胞內轉錄因子(E2F)結合，抑制基因轉錄，細胞不能通過G1期，進入S期，細胞不能增殖Rb蛋白磷酸化，與E2F分離，E2F促進細胞轉錄，由G1期進入S期，細胞進行增殖。MTS1和MTS2基因多重腫瘤抑制基因（MTS1）位于9p21，編碼148個氨基酸的蛋白，分子量為16KDa，又稱P16基因。分子P16與CyclinD競爭CDK4、CDK6，抑制它們的活性，使其底物(如RB)保持去磷酸化狀態，從而阻止細胞G1期進入S期，抑制細胞增殖。功能MTS1和MTS2基因MTS2位于9號染色體P16基因旁，和P16基因具有高度的同源性，生物學功能也與P16基因相似。此基因編碼137個氨基酸的蛋白，相對分子量15KDa，故又稱P15基因。

BRCA1和BRCA2基因BRCA1基因是乳腺組織特異性的腫瘤抑制基因，常染色體顯性遺傳基因，與家族性乳腺癌的遺傳易感性相關。BRCA1基因位于17q21，編碼1863個氨基酸的蛋白。BRCA1蛋白有鋅指結構，可能為轉錄因子，調控其他基因的表達。BRCA1基因突變方式主要有兩種：基因序列的插入或缺失導致的移碼突變。

BRCA1和BRCA2基因BRCA1基因也是一個卵巢組織特異的腫瘤抑制基因，BRCA1基因突變也能增加卵巢癌的發病風險。40-59%的乳腺癌患者可檢出BRCA1基因突變80%的乳腺癌與BRCA1及BRCA2基因突變有關。BRCA2基因是另一個與乳腺癌密切相關的腫瘤抑制基因，位于13q12-13，編碼3418個氨基酸的蛋白質。其蛋白具與BRCA1類似的生物學功能。

NM23基因

NM23基因是一種腫瘤轉移抑制基因。

NM23基因位于17q21.3，編碼153個氨基酸的蛋白質。NM23基因家族成員：NM23H1和NM23H2NM23蛋白有核苷二磷酸激酶的活性，有嘌呤結合功能，有與G蛋白結合的能力，可以影響微管生成、抑制腫瘤細胞的轉移。NM23基因正常表達下，腫瘤的轉移率明顯降低。13.4染色體不穩定與腫瘤染色體不穩定綜合癥患者易發生癌變Fanconi貧血Bloom綜合癥毛細血管擴張性共濟失調著色性干皮病染色體不穩定與某些基因的異常有關，這些基因多參與DNA損傷修復、維持基因組DNA穩定等。Bloom綜合征又稱面部毛細血管擴張侏儒綜合征，身材矮小，對日光敏感，面部毛細血管擴張蝴蝶紅斑，常在30歲前發生各種腫瘤和白血病。Bloom綜合征發病機制染色體不穩定，DNA修復酶系統有缺陷。其基因產物為RecQDNA解鏈酶，基因突變導致解鏈酶活性降低而不能修復損傷DNA。共濟失調毛細血管擴張綜合征

癥狀：是一種常染色體隱性遺傳病，常在兒童期病。一歲左右學習走路時，即可出現共濟失調。眼和面部皮膚的毛細血管擴張。共濟失調毛細血管擴張綜合征AT患者對射線敏感，染色體不穩定。致病基因位于11q22-q23，基因產物是一種蛋白激酶，調節細胞周期，修復受損的DNA

發病機制著色性干皮病

皮膚對紫外線特別敏感，日光照射后皮膚易出現皮疹和色素沉著，受損部位干燥萎縮。暴露的部位易發生皮膚癌，以基底細胞癌和棘細胞癌為主。著色性干皮病紫外線照射后姐妹染色單體交換、畸變的發生頻率明顯增加。7個XP有關的基因均與DNA切除修復有關Fanconi貧血

癥狀病因是一種常染色體隱性遺傳的兒童骨髓疾病，患者有全血細胞減少，所以又稱為先天性全血細胞減少癥。骨骼畸形、腦損傷、心臟缺陷缺少外切核酸酶，不能切除紫外線誘發的胸腺嘧啶二聚體T-T；非同源染色體之間常產生交聯而導致易位。染色體不穩定綜合癥共同的特征：染色體不穩定，易發生各種染色體畸變。并發癥狀種類多，腫瘤發病率高，且腫瘤發病時期早，腫瘤類型豐富。造成染色體不穩定的基因多與DNA修復和復制有關。13.4染色體不穩定與腫瘤13.5染色體異常與腫瘤惡性腫瘤與染色體異常密切相關，幾乎所有的腫瘤細胞都有染色體異常。

染色體異常與腫瘤染色體結構畸變染色體數目畸變染色體數目異常大多數腫瘤細胞都有染色體數目異常。最常見的是二倍體至四倍體左右的非整倍體。同一類型的腫瘤細胞染色體數目的變異具有一定共同特征

同一腫瘤的不同細胞具有不同的核型，呈現多樣性。染色體數目異常

不同的腫瘤染色體的異常常發生在少數幾條染色體的特定部位這可能和這些染色體區段富含調控細胞增殖、生長、分化與凋亡的基因有關。染色體結構異常某一腫瘤的大多數細胞中都具有某種特定類型的畸變染色體。特異性標記染色體Ph染色體(22q-)14q＋染色體90%Burkitt淋巴瘤cell中存在8號與14號易位的染色體，易位后的14號染色體。.9號染色體和22號染色體相互易位后，22號剩余的部分,95%的CML中，可檢出Ph染色體13.6腫瘤發生的遺傳學說腫瘤的單克隆起源假說(monoclonaloriginhypothesisoftumor)：腫瘤的發生起源于單細胞的突變。突變使正常細胞轉化為癌前細胞，進而在促癌因素的作用下，發展成為腫瘤。單克隆起源假說13.6.2二次突變假說

二次突變假說：腫瘤的發生需要經過兩次獨立的突變，兩次突變分別作用腫瘤發病基因的兩個等位基因上，導致正常基因的兩個拷貝都失去效用，從而誘發腫瘤。二次突變假說13.6.3多步驟損傷學說細胞癌