新藥臨床試驗的分期新藥臨床試驗是一個設計嚴謹、試驗步驟明確的過程；早期小樣本量研究的信息，用于支持規模更大、目的性更強的后續研究；新藥臨床試驗分為

4個階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗；各期臨床試驗的目的和試驗設計是不相同的。本文檔共53頁；當前第1頁；編輯于星期三\8點56分Ⅰ期臨床試驗設計與實施

人體耐受性試驗

(tolerancetrial)人體藥代動力學試驗

(pharmacokineticstrial)本文檔共53頁；當前第2頁；編輯于星期三\8點56分Ⅰ期臨床試驗方案程序

1）單次給藥耐受性試驗（隨機分組，逐組進行，有主觀或其它因素影響時設安慰劑對照）；

2）單次給藥藥代動力學研究（設高、中、低三個劑組，三向交叉拉丁方設計，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個劑量，每次均有三個劑量，以排除儀器、個體差異）；

3）連續給藥耐受性與藥代動力學研究，要求達穩態后再繼續二天，一般連續七至十天）。本文檔共53頁；當前第3頁；編輯于星期三\8點56分健康志愿者耐受性試驗

步驟和方法

本文檔共53頁；當前第4頁；編輯于星期三\8點56分試驗前

1.獲取藥品監督管理局同意進行試驗的批文；

2.獲得藥品檢驗合格證；

3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細閱讀分析研究；

4.在上述基礎上制定耐受性試驗方案；

5.向所屬單位倫理委員會提出申請，填寫申請表，上報資料包括：申請表、藥品監督管理局批文、藥品檢驗合格證、試驗方案、志愿者記錄表、知情情意書；

本文檔共53頁；當前第5頁；編輯于星期三\8點56分試驗前6.試驗用儀器設備的詳細名稱、型號、目前狀態、檢驗負責人；

7.檢查試驗現場搶救措施、并呈良好狀態；

8.檢查試驗樣品、包裝、規格、批號、生產日期、保存條件及期限、并指定專人管理；

9.繪制試驗流程圖；

本文檔共53頁；當前第6頁；編輯于星期三\8點56分試驗前

10.篩選試驗：

1）詢問過去史和現在史，近期是否參加過新藥研究的志愿者與用藥史；

2）是否有煙酒嗜好和量；

3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫；

4）血尿常規；

5）血生化；

6）特殊檢查；

7）簽署知情同意書。本文檔共53頁；當前第7頁；編輯于星期三\8點56分試驗中

1.嚴格按照試驗方案，標準操作規程及流程圖執行；

2.再次檢查核對藥品、編號、隨機號、劑量，研究者和藥品管理者保持密切聯系；

3.記錄完整、準確、無誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄；

4.給藥前24小時，再次復查篩選試驗時的所有檢查；

5.給藥前，晚8時入住病房；

6.給藥當天8點，100ml溫水服藥，在病房觀察；本文檔共53頁；當前第8頁；編輯于星期三\8點56分試驗中7.服藥后24小時、48小時、72小時、復查全部指標；

8.服藥當天只能吃標準早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；

9.試驗期間禁煙酒；

10.所有結果，研究者要立即檢查核對填表；

11.所有臨床研究工作，嚴格遵守GCP，根據方案進行，并接受申辦者或藥政當局的檢查和監督。本文檔共53頁；當前第9頁；編輯于星期三\8點56分試驗后

1.試驗總結交申辦單位和研究單位各保存一份；

2.總結報告由申辦單位報送藥審中心；

3.準備參加審評，并回答藥審委員的提問；

4.根據需要作必要的修改。

本文檔共53頁；當前第10頁；編輯于星期三\8點56分人體耐受性試驗研究目的首次觀察人體對新藥的耐受程度；不良反應的發生情況劑量與不良反應發生的關系實驗室指標異常與劑量間的關系得到人體對新藥耐受的劑量范圍；為人體藥代動力學和Ⅱ期臨床試驗提供參考的給藥劑量范圍。本文檔共53頁；當前第11頁；編輯于星期三\8點56分內容提要

一如何選擇受試者二起始劑量如何確定三

最大耐受劑量的估計四終止試驗標準的可操作性五劑量遞增的設計六耐受性和藥動學試驗的先后順序七耐受性試驗的結果分析本文檔共53頁；當前第12頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中的關注要點如何選擇受試者本文檔共53頁；當前第13頁；編輯于星期三\8點56分健康受試者（1）

參照指導原則來建立入選和排除標準；男女各半；男科和婦科用藥特殊處理。本文檔共53頁；當前第14頁；編輯于星期三\8點56分

國外多選擇男性作為受試者：

1、女性為弱勢，有自身生理特點，從倫理學方面考慮不宜納入；

2、女性在臨床試驗實際實施過程較容易受到心理暗示，在知情同意書中所告知的的不良反應，有可能在女性患者中較易出現；

3、如果試驗療程超過4周，難以避開女性月經周期，則女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者（2）本文檔共53頁；當前第15頁；編輯于星期三\8點56分農民或民工

也是弱勢人群，選擇他們進行人體耐受性試驗是否有違赫爾辛基原則?

其地域和人群代表性問題?

健康受試者（3）本文檔共53頁；當前第16頁；編輯于星期三\8點56分適應癥患者受試者當毒性較大應選擇符合藥物治療指征的患者作為對象；耐受性在正常人與患者間差異較大時宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗的基礎上實施本文檔共53頁；當前第17頁；編輯于星期三\8點56分受試者例數（1）

按照法規，試驗的最低受試者例數要求20-30例；

試驗例數往往是預先難以確定的，僅滿足法規要求是不夠的，應根據臨床試驗實際情況進行調整。一個嚴謹而周密的試驗結束時的最終例數往往超過30例。本文檔共53頁；當前第18頁；編輯于星期三\8點56分受試者例數（2）

原則是在盡可能少的受試者中盡快的發現不良反應出現的劑量；

從最小劑量到最大劑量之間設若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數量可逐漸遞增，接近治療量時，每組可增至6-8人。本文檔共53頁；當前第19頁；編輯于星期三\8點56分起始劑量如何確定本文檔共53頁；當前第20頁；編輯于星期三\8點56分有同樣藥物臨床耐受性試驗參考（國外文獻），取其起始量1/2作為起始劑量；有同類藥物臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥物臨床治療量的1/10。參考臨床應用資料本文檔共53頁；當前第21頁；編輯于星期三\8點56分由動物試驗結果估算改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種動物急毒試驗LD50的1/600

兩種動物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法(考慮有效性）：

最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30

變化幅度太大，難取合適的值本文檔共53頁；當前第22頁；編輯于星期三\8點56分FDA推薦的藥物安全起始劑量估計NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：

相關動物研究得到的無明顯不良反應最高劑量2.換算系數：

依據體表面積標準化(mg/m2)在不同種屬間的比例3.HED(humanequivalentdose)：成人等效劑量的1/104.MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：

臨床健康人體耐受性試驗最大推薦起始劑量5.SF(safetyfactor)

根據動物慢性毒性試驗得到的無作用劑量或濃度縮小一定的倍數，提出容許限制，這種縮小的倍數稱為安全系數。

將NOAEL乘以標準系數等于HED，再根據科學判斷,從最合適動物得到的HED除以SF得出MRSD本文檔共53頁；當前第23頁；編輯于星期三\8點56分確定起始劑量應注意的問題（1）最合適的動物種屬不一定是最敏感動物，應選擇與評價人類危險度最相關的動物。注意選擇相關的適應癥參考本文檔共53頁；當前第24頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例實例：CytokineStorminaPhase1TrialoftheAnti-CD28MonoclonalAntibodyTGN1412（抗CD28人源化單克隆抗體-TGN1412I期臨床試驗災難性意外）2006年3月13日/CRO實施/倫敦Northwick

Park醫院/8名健康志愿者/TGN1412首次I期臨床試驗TGN1412擬應用于類風濕性關節炎和多發性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療

從研發成功到進入臨床試驗僅2年多/從MHRA（英國藥物和保健品管理局）批準TGN1412進入臨床試驗到試驗開始總共45天本文檔共53頁；當前第25頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例試驗組6名志愿者在藥物注射后90分鐘內都出現嚴重的全身炎癥反應在輸注藥物12~16小時內出現多器官功能衰竭和彌散性血管內凝血而全部被轉入ICU在接受藥物注射24小時內志愿者們出現意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭經搶救6名志愿者無1例死亡反應最嚴重的Ryan

Wilson,在ICU住院治療3個多月后,因藥物不良反應導致腳趾和手指缺血壞死而接受全部足趾切除術和3個手指部分切除術安慰劑組的2名志愿者沒有出現任何不良反應本文檔共53頁；當前第26頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例沒有證據提示TGN1412在藥物生產、儲存等過程存在問題。臨床試驗藥物稀釋和輸注過程不存在差錯。儲存于冰箱內的藥物沒有檢測到污染。TGN1412

50

mg/kg應用于獼猴也未觀察到不良反應,而本次臨床試驗的劑量低于該劑量的1/500。在靈長類動物試驗中,TGN1412導致CD4+

和CD8+

T細胞一過性升高,血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高,但沒有出現細胞因子釋放綜合征。本文檔共53頁；當前第27頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例志愿者的血清檢測發現,在用藥后1~4小時,多種前炎性細胞因子TNF-α、IFN、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2水平顯著上升,變化最顯著的TNF-α

、IFN升高超過5000U。所有志愿者的外周血淋巴細胞在用藥后8~16小時幾乎耗竭。典型的細胞因子釋放綜合征。本文檔共53頁；當前第28頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例2007年1月25日,來自英國倫敦帝國學院、倫敦國王學院和Babraham研究所的學者在法國一個移植會議上提出：人體的記憶T細胞（實驗動物體內不存在）可能是造成TGN1412I期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關鍵因素。CD28是激發T細胞反應的重要分子,而TGN1412就具有強烈激發CD28的能力。本文檔共53頁；當前第29頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例英國的獨立專家小組(ESG)總結的經驗教訓：雖然臨床前動物實驗沒有發現嚴重不良反應,但不能因此估測出一個TGN1412用于人類的安全劑量,藥物的安全性未得到充分論證。實施臨床試驗的研究者沒有受到良好培訓。志愿者對可能發生的危險了解不足。英國MHRA為了吸引醫藥公司到英國進行臨床研究而放寬了藥物臨床研究的審批。本文檔共53頁；當前第30頁；編輯于星期三\8點56分耐受性試驗中動物與人差異所致SAE的實例ESG根據調查結果并廣泛征詢了專家意見后提出22條關于如何改善首次用于人體藥物的I期臨床試驗安全性建議：主要關注如何計算首次應用的藥物劑量、如何給藥;不同研究組織和醫藥公司應共享有關藥物臨床試驗不良反應(特別是未發表的)、失敗的藥物試驗等資料;特殊藥物,例如作用于人體生理過程的生物藥物,在進行研究之前應征求獨立專家的意見等。

本文檔共53頁；當前第31頁；編輯于星期三\8點56分確定起始劑量應注意的問題（2）單次給藥量可在一天之內分次給予注意體重、體表面積與藥物劑量間關系本文檔共53頁；當前第32頁；編輯于星期三\8點56分最大耐受劑量的估計本文檔共53頁；當前第33頁；編輯于星期三\8點56分確定最大耐受劑量的基本原則同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次最大劑量；動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現可逆性變化的劑量的1/10；動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量；本文檔共53頁；當前第34頁；編輯于星期三\8點56分估計最大給藥劑量須關注的問題不宜從假想的II期臨床試驗擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗設計的最大給藥劑量應注意選擇相關的適應癥作參考本文檔共53頁；當前第35頁；編輯于星期三\8點56分終止試驗標準的可操作性本文檔共53頁；當前第36頁；編輯于星期三\8點56分終止試驗的標準

在劑量遞增過程中出現了下列不良反應，雖未達到規定的最大劑量，亦應終止試驗。劑量遞增過程中出現嚴重不良反應（影響正常工作學習，生活等）半數受試者（如3/6,4/8）出現輕度不良反應抗癌藥半數（如3/6,4/8）出現較重的不良反應

在達到最大劑量時，雖無不良反應，亦應終止試驗。本文檔共53頁；當前第37頁；編輯于星期三\8點56分不良反應程度的判斷標準（1）不良反應的程度可按下列標準劃分

輕度不良反應：略有不適，可耐受，不影響日常活動，不必處理。如惡心，思睡

中度不良反應：有不適，較難耐受，影響日常活動，需對應處理。如嘔吐，哮喘

重度不良反應：嚴重不適，難耐受，應停藥并進行及時處理或搶救。本文檔共53頁；當前第38頁；編輯于星期三\8點56分不良反應程度的判斷標準（2）

也可參照《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》：四級分級標準

試驗有1/2受試者發生分級標準中的2級或2級以上不良反應則為終止試驗標準。本文檔共53頁；當前第39頁；編輯于星期三\8點56分不良反應程度的判斷標準（3）

細胞毒類抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級標準

劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級標準：受試者接受治療后出現與藥物有關的達到一定程度的毒性反應

細胞毒類藥物試驗：有1/3受試者發生DLT時，此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）本文檔共53頁；當前第40頁；編輯于星期三\8點56分

生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應處于監護狀態下，觀察24~48小時。個別藥物可觀察2~5天，應根據藥物代謝的規律制定詳細的觀察時點，出現不良反應者應追蹤隨訪，直到恢復。采集試驗前和服藥24、72小時臨床和實驗室指標。必要時，7~10天對某些指標進行復查。觀察時間的界定本文檔共53頁；當前第41頁；編輯于星期三\8點56分劑量遞增的設計本文檔共53頁；當前第42頁；編輯于星期三\8點56分劑量遞增的基本原則遞增系數過小，會增加不必要的試驗例數；遞增系數過大，會增加受試者的危險性。安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應小些。遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。本文檔共53頁；當前第43頁；編輯于星期三\8點56分決定劑量遞增的相關因素（1）起始劑量劑量－毒性曲線的陡峭程度起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異控制在10%以內）本文檔共53頁；當前第44頁；編輯于星期三\8點56分決定劑量遞增的相關因素（2）如果有藥代動力學資料:藥代動力學變異性藥代動力學的非線性特征本文檔共53頁；當前第45頁；編輯于星期三\8點56分決定劑量遞增的相關因素