阿帕替尼——在晚期胃癌治療中的

抗血管生成治療思考艾坦學術專員靶向藥物為晚期胃癌患者帶來新的希望MuradA.M,etal.Cancer

1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol

2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠單抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫盧單抗

(9)阿帕替尼

(10)一線二線二線后細胞毒藥物治療進入平臺期靶向治療正在研究中的胃癌靶點與藥物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗貝伐珠單抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依維莫司細胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet晚期胃癌靶向治療研究進展靶點藥物研究人群n試驗設計主要終點研究結果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失敗TYTANHER2+轉移性GC二線261Paclitaxel±LapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904XP±CetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSC±EverolimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECX±RilotumumabOS進行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS進行中VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XP±AvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰劑vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰劑PFS成功RAM單抗III期研究RAINBOW中位OS分別為9.63個月和7.36個月，HR=0.807(95%CI:0.678,0.962)，p=0.0169，6個月和12個月生存率分別為72%vs57%，40%vs30%;PFS：4.4個月vs2.86個月，p<0.0001，ORR：28%vs16%p=0.0001一線FU/鉑類治療

失敗的晚期胃癌患者(n=665)治療到進展或不能耐受的毒性出現安慰劑8mg/kgd1,15紫杉醇80mg/m2d1,8,15Q28d，N=335RRAM8mg/kgd1,15紫杉醇80mg/m2d1,8,15Q28d，N=330OS生存曲線RAINBOW研究：

Ramucirumab延長主要研究終點OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時間(月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達到主要研究終點RAM聯合PTX組可以看到持續的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結合部癌一線治療失敗后的有效新藥全球、隨機、雙盲、III期研究納入665例一線氟尿嘧啶類或鉑類藥物治療失敗的轉移性或無法手術切除的晚期胃癌患者，組織學或細胞學證實為胃或胃食管結合部腺癌，給予

RAM(n=330)或安慰劑(n=335)聯合PTX治療主要終點：OSREGARD：Ramucirumab二線治療

轉移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進展的轉移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉移性病灶后4個月內或 輔助治療后6個月內疾病進展N=355q2w，直至疾病進展、出現無法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰劑REGARD研究：

Ramucirumab延長主要研究終點OS多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究納入355例經一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進展的,轉移性胃或胃食管交界腺癌，給予

RAM(n=238)或安慰劑(n=117)治療主要終點：OS；次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.INTEGRATE研究:

---瑞格非尼二線治療胃食管癌隨機對照II期研究瑞格非尼（Regorafenib）是口服的多靶點激酶抑制劑，對VEGFR1-3，TIE-2，PDGFR-B，FGFR，RAF，RET和KIT等多個受體有抑制作用瑞格非尼已被FDA批準用于常規化療（包括靶向治療）失敗的腸癌，及格列衛、索坦失敗的GIST主要入組條件：有可評估病灶的胃或胃食管交界部腺癌或未分化癌一線或二線治療失敗ECOG0-1首要終點：PFS（對照組失敗后允許交叉到治療組）次要終點：ORR；2月時臨床獲益率（CR+PR+SD）；OS；安全性和毒性，QoLSecondaryendpoint:OverallSurvival(OS)PresentedByNickPavlakisat2015ASCOAnnualMeetingINTEGRATE研究OSPrimaryendpoint:Progression-FreeSurvival(PFS)PresentedByNickPavlakisat2015ASCOAnnualMeetingINTEGRATE研究PFS阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優效設計疾病進展或符合終止標準二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)安慰劑qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進行統計分析

分層因素：根據受試者轉移臟器數≤2個，>2個主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質量評分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者OSPPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者PFSPPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P<0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制腫瘤進展*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨立影像學評價委員會評價ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003然而…除了ToGA之外所有陽性的結果都是在二線或之后的研究中縮寫靶標方案HROSHRPFSRR%0LST03VEGFAECX+/-Bev1.071.03-1LAVAGASTVEGFAXP+/-Bev0.870.8Δ9%2LRAINBOWVEGFR2紫杉醇+/-RAM0.810.63Δ12%2LREGARDVEGFR2BSC+/-RAM0.780.48-3L+ApatinibVEGFR2BSC+/-Apatinib0.710.44-統計學差異顯著差異不顯著所以…我們需要尋找更多的在一線治療中有效的靶向藥物

化療vs.最佳支持治療(BSC)2009年前的35個隨機臨床研究結果進行多因素分析

化療vs.最佳支持治療(BSC)總體生存期（OS）:化療11.0月

vs.BSC4.3月中位OS(m)一線治療二線治療一線及進展后治療HR=0.66p＜0.001HR=0.75P=0.0011HR=0.81P=0.00621.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004Jun3;350(23):2335-42;2..GiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44;3.BennounaJ,etal.LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.患者越早使用抗血管生成靶向藥物，OS獲益越多抗血管生成聯合化療，OS獲益更多阿帕替尼逆轉耐藥機制阿帕替尼可逆轉ABCB1-和ABCG2-介導的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐藥細胞移植裸鼠體內的療效。阿帕替尼在臨床上可聯合使用阿霉素或紫杉醇，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等的治療，逆轉耐藥，為患者帶來治療轉機。晚期胃癌一線二線艾坦聯合化療/單藥是治療新選擇ABCB1過表達的細胞ABCG2過表達的細胞*：逆轉倍數=未加阿帕替尼時化療藥物的IC50/加入阿帕替尼后藥物的IC50表示加入相應濃度的阿帕替尼后化療藥物藥效增加的倍數FuLWetal,CancerRes;70(20)