中國診療指南〔2022年版〕急性早幼粒細胞白血病匯報人：吳鴻飛2022年11月21日第一頁，共三十六頁。1.概述:急性早幼粒細胞白血病〔APL〕是一種特殊類型的急性髓系白血病〔AML〕，絕大多數患者具有特異性染色體易位t〔15;17〕〔q22;q12〕，形成PML-RARα融合基因，其蛋白產物導致細胞分化阻滯和凋亡缺乏，是APL發生的主要分子機制。第二頁，共三十六頁。2.概述:APL易見于中青年人，平均發病年齡為44歲，APL占同期AML的10%~15%，發病率約0.23/10萬。APL臨床表現兇險，起病及誘導治療過程中容易發生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸〔ATRA〕及砷劑的標準化臨床應用，APL已成為根本不用進行造血干細胞移植即可治愈的白血病。第三頁，共三十六頁。3.01020304初診患者入院評估診斷和分層治療療效評價和監測目錄CONTENTS第四頁，共三十六頁。4.01初診患者入院評估第五頁，共三十六頁。.一、病史采集及重要體征1.年齡。2.此前有無血液病史〔主要指骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤等〕。3.是否為治療相關性〔包括放療、化療〕。4.有無重要臟器功能不全〔主要指心、肝、腎功能〕。初診患者入院評估初診患者入院評估第六頁，共三十六頁。6.二、實驗室檢查實驗室檢查的目的是為明確診斷、治療方案選擇、療效分析、預后分析和復發預測提供依據。初診患者入院評估初診患者入院評估實驗室檢查骨髓細胞形態學血液檢查免疫分型細胞遺傳學t(15;17)分子學檢測第七頁，共三十六頁。7.1.血液檢查血常規、血型，外周血涂片，生化，DIC相關指標檢查，輸血前有關傳染性病原學檢查。初診患者入院評估初診患者入院評估第八頁，共三十六頁。8.2.骨髓檢查〔1〕細胞形態學和組織化學：以異常的顆粒增多的早幼粒細胞增生為主，且細胞形態較一致,胞質中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。FAB分型根據顆粒的大小將APL分為：①M3a〔粗顆粒型〕；②M3b〔細顆粒型〕；③M3c〔微顆粒型〕：較少見，易與其他類型AML混淆。細胞化學：APL的典型特征表現為過氧化酶強陽性、非特異性酯酶強陽性且不被氟化鈉抑制、堿性磷酸酶和糖原染色〔PAS〕呈陰性或弱陽性。初診患者入院評估初診患者入院評估第九頁，共三十六頁。9.〔2〕免疫分型：免疫分型在APL診斷中起到輔助作用。其典型表現：表達CD13、CD33、CD117和MPO，不表達或弱表達CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數表達CD56患者提示預后較差。初診患者入院評估初診患者入院評估第十頁，共三十六頁。10.〔3〕細胞遺傳學：典型APL表現為t〔15;17〕〔q22;q12〕。變異型APL占2%，如t〔11；17〕〔11q23;q12〕、t〔5；17〕〔5q35;q12〕、t〔11;17〕〔q13;q21〕、der〔17〕、t〔17;17〕〔q24;q12〕、t〔4;17〕〔q12;q21〕、t〔X;17〕〔p11;q21〕、t〔2;17〕〔q32;q21〕、t〔3;17〕〔q26;q21〕、t〔7;17〕〔q11;q21〕、t〔1;17〕〔q42;q21〕等。5%的APL患者核型正常。常規染色體檢測有時還可發現除t〔15；17〕以外的附加染色體異常。初診患者入院評估初診患者入院評估第十一頁，共三十六頁。11.〔4〕分子生物學：①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因〔見以下變異型APL診斷標準〕，檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價、預后分析和復發預測最可靠的指標。實時定量PCR〔RQ-PCR〕可在99%的典型APL患者中檢出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現假陰性。②基因突變：局部APL患者可伴有FLT3-ITD突變。初診患者入院評估初診患者入院評估第十二頁，共三十六頁。12.3．其他檢查心電圖，超聲心動圖〔必要時〕，胸片，腹部B超或CT〔必要時〕。如外周血血小板計數及纖維蛋白原定量明顯下降，存在嚴重出血傾向時，那么不建議行PICC插管。初診患者入院評估第十三頁，共三十六頁。13.02診斷和分層第十四頁，共三十六頁。.〔一〕診斷1．FAB分型為AML-M3。2．WHO2022年分型為伴重現性遺傳學異常急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RARα陽性。3．t〔15;17〕APL的診斷標準：PML-RARα融合基因陽性或染色體/FISH證實t〔15;17〕〔q22;q12〕時可確診。診斷和分層第十五頁，共三十六頁。15.4．變異型APL的診斷標準：具有APL的臨床特征、細胞形態學表現，細胞遺傳學或分子生物學檢測發現t〔11;17〕〔11q23;q12〕/PLZF-RARα、t〔5;17〕〔5q35;q12〕/NPM-RARα、t〔11;17〕〔q13;q21〕/NuMA-RARα、der〔17〕/STAT5b-RARα、t〔17;17〕〔q24;q12〕/PRKAR1A-RARα、t〔4;17〕〔q12;q21〕/FIP1L1-RARα、t〔X;17〕〔p11;q21〕/BCOR-RARα、t〔2;17〕〔q32;q21〕/OBFC2A-RARα、t〔3;17〕〔q26;q21〕/TBLR1-RARα、t〔7;17〕〔q11;q21〕/GTF2I-RARα、t〔1;17〕〔q42;q21〕/IRF2BP2-RARα、t〔17;17〕〔17q21;q12〕/STAT3-RARα。診斷和分層第十六頁，共三十六頁。16.1．ATRA聯合化療作為一線治療模式下的預后分層：〔1〕低危：WBC<10×109/L，PLT≥40×109/L。〔2〕中危：WBC<10×109/L，PLT<40×109/L。〔3〕高危：WBC≥10×109/L。診斷和分層2．ATRA聯合砷劑作為一線治療模式下的預后分層：〔1〕低危：WBC<10×109/L。〔2〕高危：WBC≥10×109/L。〔二〕預后分層第十七頁，共三十六頁。17.03治療第十八頁，共三十六頁。.〔一〕低〔中〕危APL患者的治療1．ATRA+砷劑治療方案【首選】2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時】〔二〕高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導、化療穩固、ATRA/砷劑交替維持治療2．ATRA+砷劑+化療誘導、ATRA+砷劑穩固、ATRA/6-MP/MTX維持治療〔三〕首次復發APL患者的治療〔四〕支持及其他治療治療第十九頁，共三十六頁。19.1．ATRA+砷劑治療方案【首選】〔一〕低〔中〕危APL患者的治療維持治療全反式維甲酸〔ATRA〕+砷劑治療方案流程第二十頁，共三十六頁。20.誘導治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1同時聯合三氧化二砷〔簡稱亞砷酸〕0.16mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全緩解〔CR〕，總計約1個月[治療前WBC〔4~10〕×109/L，予以羥基脲1.0g，每日3次，口服,應用天數按白細胞計數而定；治療前WBC<4×109/L，待治療中WBC>4×109/L時加羥基脲1.0g，每日3次，口服，應用天數按白細胞計數而定；治療中WBC>10×109/L時，酌情加用蒽環類藥物或阿糖胞苷〔Ara-C〕]。ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周，為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者復方黃黛片60mg·kg-1·d-1×4周，間歇4周，為1個療程，共4個療程。總計約7個月。每3個月為1個周期。第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周；第2個月和第3個月亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60mg·kg-1·d-1×2周，間歇2周。完成3個周期，維持治療期共計約9個月。〔一〕低〔中〕危APL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療第二十一頁，共三十六頁。21.2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】〔一〕低〔中〕危APL患者的治療全反式維甲酸〔ATRA〕+砷劑+其他化療治療方案流程第二十二頁，共三十六頁。22.誘導治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽環類或者蒽醌類藥物控制白細胞增高。可選方案：①HA方案：高三尖杉酯堿〔HHT〕2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：米托蒽醌〔MIT〕6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：柔紅霉素〔DNR〕40mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：去甲氧柔紅霉素〔IDA〕8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。假設第3次穩固化療后未到達分子學轉陰，可加用IDA〔8mg·m-2·d-11，第1~3天〕和Ara-C〔1.0g/m2，每12h1次，第1~3天〕。必須到達分子學轉陰前方可開始維持治療。每3個月為1個周期，第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg·m-2·d-1或復方黃黛片60mg·m-2·d-1×14d，間歇14d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。〔一〕低〔中〕危APL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療第二十三頁，共三十六頁。23.誘導治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1直到CR，DNR45mg·m-2·d-1靜脈注射或IDA8mg·m-2·d-1靜脈注射，第2、4、6天ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR〔45mg·m-2·d-1靜脈注射〕或IDA〔8mg·m-2·d-1靜脈注射〕×3d，間歇28d，為1個療程。共2個療程。每3個月為1個周期：ATRAmg·m-2·d-1，第1~14天；6-巰基嘌呤〔6-MP〕50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤〔MTX〕5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。〔一〕低〔中〕危APL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時】第二十四頁，共三十六頁。24.誘導治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR45mg·m-2·d-1或IDA8mg·m-2·d-1第1~3天。可選用以下方案：①HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：MIT6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：DNR45mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：IDA8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。假設第3次穩固化療后未到達分子學轉陰，可加用IDA〔8mg·m-2·d-1，第1~3天〕和Ara-C〔1.0g/m2，每12h1次，第1~3天〕。必須到達分子學轉陰前方可開始維持治療。每3個月為1個周期，第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復方黃黛片60mg·kg-1·d-1×14d，間歇14d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。〔一〕低〔中〕危APL患者的治療〔二〕高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導、化療穩固、ATRA/砷劑交替維持治療第二十五頁，共三十六頁。25.誘導治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1，第1~36天；亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9~36天；IDA6~12mg·m-2·d-1，靜脈注射，第2、4、6、8天。①ATRA25mg·m-2·d-1，第1~28天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~28天；②ATRA25mg·m-2·d-1，第1~7、15~21、29~35天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。每3個月為1個周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-MP50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。〔一〕低〔中〕危APL患者的治療〔二〕高危APL患者的治療2．ATRA+砷劑+化療誘導、ATRA+砷劑穩固、ATRA/6-MP/MTX維持治療第二十六頁，共三十六頁。26.首次復發APL患者一般采用亞砷酸±ATRA±蒽環類化療進行再次誘導治療。誘導緩解后必須進行鞘內注射，預防中樞神經系統白血病〔CNSL〕。再次緩解〔細胞形態學〕者進行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細胞移植或亞砷酸穩固治療〔不適合移植者〕6個療程，融合基因陽性者進入臨床研究或行異基因造血干細胞移植。再誘導未緩解者可參加臨床研究或行異基因造血干細胞移植。〔三〕首次復發APL患者的治療第二十七頁，共三十六頁。27.1．臨床凝血功能障礙和出血病癥嚴重者：首選為原發病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT≥〔30~50〕×109/L；輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物和冰凍血漿維持纖維蛋白原>1500mg/L及PT和APTT值接近正常。每日監測DIC相關指標直至凝血功能正常。如有纖溶異常，應快速給予ATRA。如有器官大出血，可應用重組人凝血因子Ⅶa。2．高白細胞APL患者的治療：不推薦白細胞別離術。可給予水化及化療藥物。〔四〕支持及其他治療第二十八頁，共三十六頁。28.3．APL分化綜合征：臨床表現為以下7個表現：不明原因發熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤、腎臟衰竭、低血壓、體重增加5kg，符合2~3個者屬于輕度分化綜合征，符合4個或更多個者屬于重度分化綜合征。分化綜合征通常發生于初診或復發患者，WBC>10×109/L并持續增長者，應考慮停用ATRA或亞砷酸，或者減量，并密切關注體液容量負荷和肺功能狀態，盡早使用地塞米松〔10mg，靜脈注射，每日2次〕直至低氧血癥解除。〔四〕支持及其他治療第二十九頁，共三十六頁。29.4．砷劑不良反響監測：治療前進行心電圖〔評估有無QT間期延長〕檢查，外周血的肝功能和腎功能相關檢查；同時要注意口服砷劑患者的消化道反響。5．CNSL的預防和治療：低中危APL患者，ATRA聯合砷劑作為一線治療方案中建議預防性鞘內治療；高危APL或復發患者，因發生CNSL的風險增加，對這些患者應進行至少2~6次預防性鞘內治療。對于已診斷CNSL患者，按照CNSL常規鞘內方案執行。〔四〕支持及其他治療第三十頁，共三十六頁。30.6．APL誘導治療期間不主張應用G-CSF。7．對于有高凝及血栓形成的患者可應用抗凝藥物進行治療。8．肺功能損害：治療中應注意肺功能情況。9．腎功能損害：間斷復查腎功能，防止腎功能損害的出現。〔四〕支持及其他治療第三十一頁，共三十六頁。31.04療效評價和監測第三十二頁，共三十六頁。.1．誘導階段評估：ATRA的誘導分化作用可以持續較長時間，在誘導治療后較早行骨髓評價可能不能反映實際情況。因此，骨髓形態學評價一般在第4~6周、血細胞計數恢復后進行，此時，細胞遺傳學一般正常，而PML-RARα或發病時相應異常基因轉錄本在多數患者仍為陽性。CR標準同其他AML。療效評價和監測第三十三頁，共三十六頁。33.2．微小殘留病〔MRD〕監測：建議采用定量PCR監測骨髓PML-RARα轉錄本水平，治療期間建議2~3個月進行1次分子學反響評估，持續監測2年。上述融合基因持續陰性者繼續維持治療，融合基因陽性者4周內復查。復查陰性者繼續維持治療，確實陽性者按復發處理。流式細胞術因對于APL的MRD敏感