慢性淋巴細胞白血病治療進展-2016ASCO進展學第一附屬醫院江蘇省人民醫院血液科2016-06-17廣州CLL診斷：達到以下3項標準可以診斷1.外周血涂片中特征性的表現為小的、形態成熟的淋巴CLL診斷：達到以下3項標準可以診斷1.外周血涂片中特征性的表現為小的、形態成熟的淋巴胞及幼稚淋巴細胞≤55%FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表達(dim)。流式細胞學確認B細胞2.外周血B淋巴細胞(CD19+細胞)計數≥5109/L(CLLPBCD200和CD200和CD148鑒別MCL和CLLLeiF,etal.LeukLymphoma.2015,56:3329;MiaoY,etal.Oncotarget.2016,Jan19治療前、換方案前重復FISH檢查!!!V間期細胞遺傳學(FISH)預后良好預后不良預后不良預后中等預后良好低危Low-risk(M-IGHV低危Low-risk(M-IGHV)Intermediate-risk(U-IGHV/11q-)高危High-risk(17p-)生存同正常人群4年IGHV突變IGHV突變狀態對單純預后好或中等染色體異常預后影響SandovalSusSDetalJClinOncolsupplabstr7534)mpactofNKinourcohort%P單純13q-145/1267(11.4)0.032FISHBCL6異常(易位/拷貝數增加)與CLL通過對3472例歐美CLL患者回顧性分析ICMLLuganoBahloJ,etal.HematolOncol.2015.33:127(054a)征究的時間，性別、研究、治療、淋巴細胞、血小板、中性粒細胞胞遺傳學somydelqdelqBZAPCD8表達、血清β2-微球蛋白、血清LDH4242211模型ICMLLuganoBahloJ,etal.HematolOncol.2015.33:127(054a)面因素HRTP7p)刪失和/或突變2變患者數(%)5年生存(%)HR(95%CI)P0-193.22-339)79.44-663.6-1023.3RCLLCLLIPIIDELA可以部分克服高危(17p-/p53突變)的不良預后SoumeraiJD,etal.PosterDiscussionSession(Board#69)TP53突變亞克隆具有預后意義？41.2%41.2%)58.8%根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療治療指征1.進行性骨髓衰竭的證據：表現為血紅蛋白和/或血2.巨脾(如左肋緣下6cm)或進行性或有癥狀的脾3.巨塊型淋巴結腫大(如最長直徑10cm)或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。4.進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多50%，或淋巴細胞倍增時間(LDT)6個月。當初始淋巴細胞30109/L，不能單憑LDT作為治療指征。5.淋巴細胞數200109/L，或存在白細胞淤滯癥狀。中國慢性淋巴細胞白血病的診斷與治療指南(2015年版).中華血液學雜志.2015;36:809治療指征6.自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和/或免疫性血小板減少(ITP)對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。7.至少存在下列一種疾病相關癥狀：?不符合治療指征的患者，每2~6個月隨訪：中國慢性淋巴細胞白血病的診斷與治療指南(2015年版).中華血液學雜志.2015;36:809治療(初治/復治)前需要回答的問題是否具有治療指證？初診沒有治療指證患者，如具有高危因素(p53基年齡，是否為“Fitness”高危因素不是治療的指證高危因素不是治療的指證BestOG,etal.Leukemia.2009;23:212.VH使用1Y52Y3Y4Y5Y6N4-347Y891.9/99.6根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療RiesLAG,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975–2005YancikR,etal.Cancer.1997;80:1273.CLL患者特征?診斷時的中位年齡:72歲1，年齡為制約CLL治療的一個重要問題?多數老年病人體能較好，但仍有近20~30%病人患有并發疾病改良疾病累積評分表(M-CIRS)齡外，體能狀態、相關臟器功能的下降及并發疾病是制約CLL患者治療ECOG評分雖為患者體能狀態的主要評價工具者并發疾病對化療的風險，目前常用的指標為疾病累積評分(CIRS)1.心臟_________2.高血壓_________3.血管及血液系統_________4.呼吸系統_________5.眼耳鼻喉咽_________6.上消化道_________7.下消化道_________8.肝臟____________10.泌尿系統_________11.肌肉骨骼系統_________12.神經系統_________13.內分泌代謝_________14.精神心理_________每個系統評分(0~4) 持根據CIRS評分選擇治療策略緩和的免疫化療/化療/免疫治療疾疾病累計評分(CIRS)1.RaiKR,etal.NewEnglJMed.2000;343:1750.2.EichhorstB,etal.Blood.2006;107:885.3.HallekM,etal.Lancet.2010;376:1164.治療方案nCR(%)ORR(%)生存(中位)Raietal.20001氟達拉濱456月66月6年后有意義784.6月Eichhorstetal.<0.055%tal0.012pfitnessCIRS肌酐清除率≥RPrimaryendpoint:noninferiorityofBRvsFCRforPFSHR(λBR/FCR)<1.388EichhorstB,etal.ASH2014.Abstract19.CLL10,PhaseIII:FCRvsBRinCLLamidemgmDaysRituximabmgmIVDaycycle1+RituximabmgmIVDaycycles2-6括17p-患者PhaseIII:FCRvsBR28-daycycle發癥初治28-daycycle發癥初治隨機1:2:2eallowedtocrossovertoobinutuzumabchlorambucilarmGoedeV,etal.NEnglJMed.2014;370:1101老年“不適合(unfit)”CLL首選治療：CD20單抗+瘤可然ChlorambucilChlorambucil0.5mg/kgPODays1,15x6cycles(n=118)ObinutuzumabObinutuzumab1000mgIVcycle1Days1,8,15;cycles2-6Day1+Chlorambucil0.5mg/kgPODays1,15x6cycles(n=333)RituximabRituximab375mg/m2IVcycle1Day1;500mg/m2cycles2-6Day1+Chlorambucil0.5mg/kgPODays1,15x6cycles(n=330)GoedeV,etGoedeV,etal.NEnglJMed.2014;370:1101老年“不適合(unfit)”CLL首選治療：CD20單抗+瘤可然03691215036912151821242730333639MostifiedHRCIP9)02730333639tifiedHRIP)GoedeV,etal.NEnglJMed.2014;370:1101CLL11:生存更新至2014年4月GoedeV,etal.Leukemia.2015;29:1602OnlineDecPCYC-1116ExtensionStudy*InClbarm,crossedovertoibrutinibPCYC-1116ExtensionStudy*InClbarm,crossedovertoibrutinibconfirmedprogressionStratificationfactors?ECOGstatus(0-1vs.2)?Raistage(III-IVvs.≤II)Treatment-na?vective?Age≥65years?Forpatients65-69?WarfarinuseRANDOMIZERESONATETM-2(PCYC-1115)StudyDesignlledintoextensionStudyforfollowupdingibrutinibforpatientsonchlorambucilwithiwCLLindicationfortreatmentPhase3,open-label,multicenter,internationalstudyPrimaryendpoint:PFSasevaluatedbyIRC(2008iwCLLcriteria)1,2Secondaryendpoints:OS,ORR,hematologicimprovement,safety1.Halleketal.Blood.2008;111:5446-5456;2.Halleketal,Blood.2012;e-letter,June04,2012.hlorambucilmgkgummgkgdayee0%BestResponsebyInvestigatorAssessment*PCR/CRiPR-LCRCRiSDucilORRatmonthswithibrutinibvs30%withchlorambucilORRwithibrutinibhigherthanwithchlorambucilatalltimepointsPFSHighRiskSubgroups然MedianPFSindel1qsubgroup:NRwithibrutinibvs.9monthswithchlorambucilMedianPFSinunmutatedIGHVsubgroupNRwithibrutinibvs.9monthsmonthswithchlorambucilHRP0.0001)IbrutinibmonthPFSinIGHVmutated95%inunmutatedsubgroup?84%reductioninriskofdeathwithibrutinib?24-monthOSrate:98%withibrutiniband85%withchlorambucil?3deathsonibrutinibarmvs.17deathsonchlorambucilarmEJMByrdJC,etEJMIGHV?最常見Gr1-2AEs(≥15%):頭痛(42%),腹瀉(35%),關節痛(22%),?Gr3-4AEs≥2例:昏厥(n=2,Gr3),高血壓(n=2,Gr3),1Gr5肺Gr出血(胃潰瘍及阿司匹林)?無房顫BtkoccupancyBID8%vs93%(day28)?所以患者淋巴結快速縮小,治療相關淋巴細胞增高53%?ORR:96%(PR=86%,PR+L=10%,SD=4%,PD=0%)CLLCLL一線治療選擇go-go年齡<70歲嚴重伴隨疾病slow-go年齡>70歲嚴重伴隨疾病弱嚴重伴隨疾病魯替尼魯替尼根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療遺傳學異常與患者生存del(13q)133月del(11q)79月Normaldel(17p)32月D?hnerH,etal.NEnglJMed,2000;343:1910.p53異常發生率初診未治的CLL患者復發進展CLL患者FC/FCR方案不能改善17p-預后1.EichhorstB,etal.Blood.2006;107:885.2.HallekM,etal.Lancet.2010;376:1164.vivalprobability0.80.60.40.20.0BR：遺傳學與PFSq042612182430042TimetoNewCLLTherapy,PD,orDeath(months)FischerK,etal.JClinOncol2012;30:32091.RaiKR,etal.NewEnglJMed.2000;343:1750.2.EichhorstB,etal.Blood.2006;107:885.FCR方案可克服11q-不良預后CLL8顯示：伴有11q-患者CRFC的15%提高到年PFS率從FC組的32%提3年OS率在從FC組的83%提CRPHallekM,etal.Lancet.2010;376:1164.CLL一線治療選擇無p53基因異常go-go年齡<70歲go-go年齡<70歲重伴隨疾病伴p53基因異常尼Idelalisib+RHDMP+FFP+RFCRRObi+CLRAR虛弱重伴隨疾病Obi+CLB依魯替尼OFA+CLBR+CLB年齡>70歲重伴隨疾病Obi+CLB依魯替尼OFA+CLBR+CLBABT(2016年4月11日FDA批準)根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療根據年齡和體能狀態的分層治療根據遺傳學異常的分層治療治療方案?目前所有方案療效不佳，建議參加臨床試驗?HDMP+rituximab:50%response,PFS12mos,免疫抑制明顯[1]?Alemtuzumab:ORR33%,CR2%,PFS6-12mos[2]?FCR：ORR70%,CR24%,PFS30.4mos[3]?BR：ORR59%,CR9%,PFS14mos[4]?Lenalidomide±rituximab：ORR66%,CR12%,PFS17mos[5]?Ofatumumab:50%response,PFS6mos,對大包塊和?RIC-alloHSCT?BCR信號通路激酶抑制劑PileckyteRetalLeukLymphoma:1055.FieglM,etal.AnnHematol.2014;93:267.7.ByrdJC,etal.NEnglJMed.2013;369:32.HallekMetalLancet10;376:1164.6.FischerK,etal.JClinOncol2012;30:3209Ibrutinib治療復發/難治CLL26月75%11(13%)例進展26月75%ByrdJC,etal.NEnglJMed.2013;369:32Ibrutinib單藥治療復發/難治CLLIbrutinib-Rituximab治療高危CLLBurgerJA,etal.LancetOncol.2014;15:1090GetalJClinOncolsupplabstr合苯達莫司汀和利妥昔單抗(I-BR)CLLSLLHELIOS年隨訪?49.1%P-BR個IPORR(%)CR/CRi(%)中位PFS(月)2年PFS(%)中位OS未達到(NR).8<0.0001<0.0001<0.00010.0587減低劑量依魯替尼對R/RCLL療效影響?>90%BTKoccupancy[≥2.5mg/(kg·d)]?CR+PR+PR-L：IBRvs減量IBR85%vs64%linCetalPosterSessionBoard一線二線三線>4線OBrienSMetalJClinOncol34,2016(suppl;abstr7520)一線二線三線>4線OBrienSMetalJClinOncol34,2016(suppl;abstr7520)CCSBTKCLL?依魯替尼(IB)–不可逆、共價結合BTK的C481位點抑制BCR信號通路–抑制IL-2誘導型T細胞激酶(ITK)ADCCGDC-0853–結合在BTK不同位點(非C481) –不能抑制ITKlsoyandincombinationwithCDantibodytherapiesisjustified.Idelalisib+Idelalisib+Rituximab治療高危unfitCLL的III期研究FurmanFurmanRR,etal.NEnglJMed.2014;370:997Idelalisib+Rituximab治療高危unfitCLL的III期研究IDELA-BRvsP-BR治療伴預后不良R/RCLLtosJCetalJClinOncolsupplabstrtosJCetalJClinOncolsupplabstr停用(D/C)idelalisibR/RCLL患者的結局CnonPDAEsnnn=7;撤回研究,n=21;醫生決定,n=14;其他,n=2]).JRetalJClinOncolsupplabstrIdelalisib聯合CD20單抗治療CLL患者的HBV再激活模式及肝功能異常CDZelenetzAD,etal.ABT-199單藥治療高危復發/難治CLLSeymourJF,etal.ASH2013.Abstract872ABT-199(ABT-