絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療優(yōu)選絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療CONTENT內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療

是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2由于化療相關(guān)的毒性，對(duì)于合適的患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療2化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)才使用21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非腫瘤為臨床進(jìn)展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1首部晚期乳腺癌國際專家共識(shí)指南(ABC1)內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對(duì)內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)中國指南推薦:原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點(diǎn)原發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性1術(shù)后無病生存期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者1如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移晚期一線內(nèi)分泌治療達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定6個(gè)月或以上的患者二線治療也應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，而非化療21.中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.RobertsonJFR,etal.1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER來曲唑晚期一線研究：PO25研究雄激素雌激素2項(xiàng)研究前瞻性合并分析來曲唑(n=453)，中位TTP9.MA(CR/PR/SD)--------15.EurJCancer2005;41:346-356.JClinOncol2000;18:1399-1411.JClinOncol1999;1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考依維莫司和內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒性…來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型ㄒ唬┙^經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇MouridsenHT.ER+/HER2-ABC由于化療相關(guān)的毒性，對(duì)于合適的患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療2目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的部分內(nèi)分泌治療是激素受體陽性晚期乳腺癌患者的主要治療方法之一，在乳腺癌的綜合治療中占有重要的地位適合內(nèi)分泌治療的患者特點(diǎn)：術(shù)后無病生存期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者；晚期一線內(nèi)分泌治療臨床獲益達(dá)到6個(gè)月或以上CONTENT內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ERCancer2003;98:229-238.S0226：PFS及OS(所有符合入組條件患者，n=694)MussHB,etal.0021研究：患者來自北美地區(qū)CardosoF,etal.8(56)JournalofClinicalOncology,1998Vol16,No2如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移2項(xiàng)研究前瞻性合并分析來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型ㄒ唬┠壳爸改贤扑]一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？6(16)40mg/d每日四次氟維司群(n=102)CardosoF,etal.Hyperglicemia1984年甲地孕酮用于治療乳癌與阿那曲唑1mg相比沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢既往未接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER雄激素雌激素PresentedatSABCS2010.…并增加因不良反應(yīng)所致的停藥和退組*每組均有>50%的患者接受≥3次治療UtsumiT,etal.Cancer2001;92:2247–2256.依維莫司(n=485)：中位11.體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫欣綜合征等不良反應(yīng)歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療

是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效中國指南推薦:原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療CardosoF,etal.GossPE,etal.術(shù)后無病生存期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者1安慰劑(n=239)：中位4.MouridsenHT.乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1981年AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年甲地孕酮用于治療乳癌1990年戈舍瑞林用于治療晚期乳癌1992年蘭他隆上市1995年阿那曲唑上市1997年來曲唑上市1999年依西美坦上市2002年FDA批準(zhǔn)阿那曲唑用于治療早期乳癌2002年FDA批準(zhǔn)氟維司群用于晚期乳腺癌1.中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：三苯氧胺全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：氟維司群其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素LHRH(下丘腦)絕經(jīng)后絕經(jīng)前促性腺激素(FSH+LH)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腎上腺垂體雌激素雄激素雌激素外周轉(zhuǎn)換卵巢GnRHa–下調(diào)LHRH受體(芳香化酶)芳香化酶抑制劑AISERMER下調(diào)節(jié)劑乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制BuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.KaufmannM,etal.5mg(n=174)醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)安慰劑(n=239)：中位4.兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀BaselgaJetal,NewEnglJMed366:520-9,201240mgPO每日4次ORR(%)（主要終點(diǎn)）GnRHa–下調(diào)LHRH受體AbramsJ,etal.BuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.優(yōu)選絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療40mgpo,qid激素受體陽性腫瘤患者的合并分析安慰劑(n=239)：中位4.來曲唑(n=453)，中位TTP9.JClinOncol2010;28:4594-4600.ORR(%)（主要終點(diǎn)）如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移5mg(n=174)絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后???ABC1專家共識(shí)：ER+/HER2negativeABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)ER+/HER2陰性ABC對(duì)于絕經(jīng)后患者，AI是首選一線內(nèi)分泌治療藥物；然而，他莫昔芬仍是可行的治療選擇。必須考慮輔助內(nèi)分泌治療的類型與持續(xù)時(shí)間CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)總投票數(shù)32支持：94%棄權(quán)：6%LoE：1A三苯氧胺晚期一線研究MussHB,etal.SeminOncol1985;12(1Suppl1):55-61.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年齡>50歲或絕經(jīng)至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObid醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObidRPD主要研究終點(diǎn)醋酸甲地孕酮他莫昔芬ORR(%)

全組2931內(nèi)臟轉(zhuǎn)移037阿那曲唑?qū)Ρ热窖醢稡onneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)絕經(jīng)后適用內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者隨機(jī)1:1阿那曲唑1mg/日

+安慰劑(n=511)三苯氧胺20mg/日+安慰劑(n=510)主要研究終點(diǎn)至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)腫瘤客觀緩解率耐受性次要研究終點(diǎn)至治療失敗時(shí)間(TTF)緩解/臨床獲益持續(xù)時(shí)間阿那曲唑顯著延長TTP

(激素受體陽性患者)Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.06121824303642至進(jìn)展時(shí)間(月)未進(jìn)展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位TTP(月)阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺(n=306)P=0.022激素受體陽性腫瘤患者的合并分析來曲唑晚期一線研究：PO25研究前瞻性分析顯示，在研究的前24個(gè)月，來曲唑較他莫昔芬顯著延長OS對(duì)于未交叉患者的探索性分析顯示，來曲唑較他莫昔芬有14個(gè)月的OS獲益MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.絕經(jīng)后晚期乳腺癌(N=907)來曲唑2.5mgPOqd(n=453)他莫昔芬20mgPOqd(n=454)RPD*進(jìn)展后允許交叉來曲唑他莫昔芬P值中位TTP(主要終點(diǎn))(月)9.46.0<0.0001ORR(%)32210.0002PO25研究主要研究終點(diǎn)MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860時(shí)間(月)無進(jìn)展率來曲唑(n=453)，中位TTP9.4個(gè)月他莫昔芬(n=454)，中位TTP6.0個(gè)月HR=0.72P<0.00012011NCCN中國版治療指南推薦NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版.目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？氟維司群晚期一線治療的研究：FIRSTRobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(jī)(1:1)、II期、開放研究(n=205)氟維司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治療)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103進(jìn)展進(jìn)展FIRST研究主要終點(diǎn)：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.氟維司群組TTP顯著延長RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.氟維司群500mg阿那曲唑1mg中位TTP(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時(shí)間(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑(n=103)氟維司群(n=102)無進(jìn)展生存患者的比例可否兩個(gè)作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合？SWOG0226：研究設(shè)計(jì)組1阿那曲唑：1mgPOqd組2阿那曲唑：1mgPOqd氟維司群250mg負(fù)荷劑量(氟維斯群500mgd0，250mgd14，250mgd28之后250mg/月)RMehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.主要研究終點(diǎn)：PFSS0226：PFS及OS(所有符合入組條件患者，n=694)MehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后??AI三苯氧胺氟維司群晚期一線內(nèi)分泌治療臨床獲益達(dá)到6個(gè)月或以上BuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.1(11)1(4)化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)才使用2CardosoF,etal.0020研究：患者來自歐洲、澳大利亞與南非醋酸甲羥孕酮(n=189)依維莫司(n=485)：中位11.依維莫司(n=485)：中位7.RobertsonJFR,etal.醋酸甲地孕酮的體重增加、呼吸困難和陰道出血發(fā)生率更高ORR(%)（主要終點(diǎn)）D0、14、28q4wCancer2001;92:2247–2256.二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考中位TTP(中位隨訪15.CardosoF,etal.ABC1專家共識(shí)：ER+/HER2陰性ABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)ER+/HER2-ABC尚不清楚AI后的最佳治療，可選的藥物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用機(jī)制)，氟維司群與醋酸甲地孕酮CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)LoE：1A總投票數(shù)30支持：97%棄權(quán)：3%阿那曲唑?qū)Ρ燃椎卦型狟uzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.隨機(jī)分組阿那曲唑10mgpo,qd(n=248)阿那曲唑1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要終點(diǎn)至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)緩解率安全性次要終點(diǎn)至治療失敗時(shí)間(TTF)緩解持續(xù)時(shí)間總生存期三苯氧胺治療后復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg與阿那曲唑1mg相比沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢主要研究終點(diǎn)TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550時(shí)間(月)A1mg(CR/PR/SD)---18.3monthsMA(CR/PR/SD)--------15.7monthsA1mg(其他)-------------3monthsMA(其他)------------------3months進(jìn)展率阿那曲唑顯著延長OSBuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.生存率(%)至死亡時(shí)間(月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P<0.025中位生存期(月)阿那曲唑1mg22.526.7甲地孕酮40mg*452515350.9400.70.50.30.1來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型ㄒ唬┭芯拷Y(jié)果主要終點(diǎn)ORR分別為16%，21%，15%。無顯著差異來曲唑0.5mg組較醋酸甲地孕酮組改善疾病進(jìn)展(P=0.044)，降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)(P=0.018)，并有OS獲益趨勢(P=0.053)醋酸甲地孕酮的體重增加、呼吸困難和陰道出血發(fā)生率更高來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.既往接受過抗雌激素治療 的絕經(jīng)后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知(N=602)來曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要終點(diǎn)確認(rèn)的ORR來曲唑0.5mgPOqd來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?TTP)BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.1.00.80.60.40.20.0081624324048時(shí)間(月)生存率來曲唑0.5mg(n=202)，中位5.6個(gè)月來曲唑2.5mg(n-199)，中位3.2個(gè)月醋酸甲地孕酮(n=201)，中位3.4個(gè)月來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型狣ombernowskyP，etal.JournalofClinicalOncology,1998Vol16,No2既往接受過抗雌激素治療 的絕經(jīng)后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知(N=551)來曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要終點(diǎn)確認(rèn)的ORR來曲唑0.5mgPOqd來曲唑0.5mg來曲唑2.5mgMATTP（月）5.15.65.5ORR(CR+PR)12.8%23.6%16.4%研究終點(diǎn)總結(jié)來曲唑0.5:2.5來曲唑0.5:MA來曲唑2.5:MAOS

風(fēng)險(xiǎn)比1.341.120.8295%CI1.02-1.760.87-1.440.63-1.08P0.030.380.15TTP

風(fēng)險(xiǎn)比1.351.040.8095%CI1.04-1.750.81-1.320.62-1.02P0.020.780.07TTF

風(fēng)險(xiǎn)比1.471.080.7795%CI1.15-1.890.86-1.360.61-0.99P0.0020.520.04ORR(CR+PR)

比值比0.420.601.8295%CI0.23-0.760.32-1.121.02-3.25P0.0040.110.04TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124來曲唑2.5mg(n=174)來曲唑0.5mg(n=188)醋酸甲羥孕酮(n=189)時(shí)間(月)無進(jìn)展患者比例%G3-G4(%G1-G4)作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌至治療失敗時(shí)間(TTF)來曲唑(n=453)，中位TTP9.CardosoF,etal.CardosoF,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.體重增加>20%發(fā)生率：兩個(gè)高劑量組約20%；依西美坦25mg/d+兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀Duetoadverseevents30;95%CI=0.CONFIRM：研究設(shè)計(jì)ER+/HER2-ABCA1mg(CR/PR/SD)---18.氟維司群500mg依西美坦25mg/d+依西美坦對(duì)比甲地孕酮KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.既往他莫昔芬治療失敗的的絕經(jīng)后晚期乳腺癌(N=769)依西美坦25mg/d(n=366)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次(n=403)R研究終點(diǎn)腫瘤緩解率腫瘤控制持續(xù)時(shí)間腫瘤相關(guān)體征與癥狀生活質(zhì)量生存期耐受性依西美坦醋酸甲地孕酮P值ORR(%)（主要終點(diǎn)）15.012.4〉0.05中位TTP(周)20.316.60.0373/4級(jí)體重改變(%)7.617.10.001*OR或SD24周依西美坦對(duì)比甲地孕酮(TTP)KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.1.00.80.60.40.20020406080100120140時(shí)間(周)TTP依西美坦(n=366)，中位20.3周醋酸甲地孕酮(n=403)，中位16.6周P=0.037氟維司群0020/0021研究絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女氟維司群250mg(n=428)阿那曲唑1mg(n=423)2項(xiàng)研究前瞻性合并分析R1:1主要終點(diǎn)：TTP次要終點(diǎn)ORRDORTTFTTD耐受性0020研究：患者來自歐洲、澳大利亞與南非0021研究：患者來自北美地區(qū)他莫昔芬治療失敗*氟維司群阿那曲唑*輔助治療后進(jìn)展或晚期一線治療后進(jìn)展入組時(shí)間：1997-1999年RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.0020/0021研究：主要終點(diǎn)—TTPHR=0.9595%CI=0.82–1.10P=0.48中位TTP(中位隨訪15.1個(gè)月)氟維司群(n=428)5.5個(gè)月阿那曲唑(n=423)4.1個(gè)月0.00.20.40.60.80200400時(shí)間(天)無進(jìn)展比例1.060080010001200RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.CONFIRM：研究設(shè)計(jì)次要終點(diǎn)：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時(shí)間、OS和QOL絕經(jīng)后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展(輔助中或晚期一線后)主要終點(diǎn)PFS氟維司群500mgD0、14、28q4w氟維司群250mgq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.依維莫司和內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒性…醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ERA1mg(其他)-------------3months*每組均有>50%的患者接受≥3次治療由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)阿那曲唑1mg(n=423)ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知JClinOncol2010;28:4594-4600.CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近…并增加因不良反應(yīng)所致的停藥和退組1981年AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志2011;21(5):367-417.PresentedatSABCS2010.4(18)首部晚期乳腺癌國際專家共識(shí)指南(ABC1)40mgPO每日4次可否兩個(gè)作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合？雄激素雌激素6(16)作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效CONFIRM：主要終點(diǎn)—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間(月)500mg250mgHR=0.80降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%95%CI：0.68-0.94P=0.006500mg250mg中位PFS(月)6.55.5DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.不良事件(%)氟維司群500mg(n=361)氟維司群250mg(n=374)1-4級(jí)≥3級(jí)1-4級(jí)≥3級(jí)子宮內(nèi)膜異常0000胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3熱潮紅8.306.10感染部位反應(yīng)13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8關(guān)節(jié)疾病18.82.218.72.1骨質(zhì)疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3陰道炎0.800.30體重增加0.300.30甲地孕酮：CALGB8741研究兩個(gè)高劑量組最常見的毒性為體重增加，與劑量相關(guān)體重增加>20%發(fā)生率：兩個(gè)高劑量組約20%；低劑量組僅2%AbramsJ,etal.JClinOncol1999;17:64-73.轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受或接受過1次內(nèi)分泌治療既往未接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療(N=368)醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地孕酮800mg/d醋酸甲地孕酮160mg/d800mg/d1600mg/dORR(%)232727中位緩解持續(xù)時(shí)間(月)17148中位OS(月)282429中位隨訪8年結(jié)果證明醋酸甲地孕酮遞增劑量治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌無優(yōu)勢甲地孕酮vs.伏羅唑伏羅唑組的惡心、熱潮紅、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、厭食與感覺異常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多客觀緩解患者中，伏羅唑組的精神狀態(tài)改善情況優(yōu)于醋酸甲地孕酮絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療既往他莫昔芬治療進(jìn)展(N=452)伏羅唑2.5mg/d醋酸甲地孕酮40mg/d每日四次R伏羅唑醋酸甲地孕酮P值ORR(%)9.76.80.24CBR(%)23.527.20.42中位緩解持續(xù)時(shí)間(月)18.212.50.074印不良事件中止治療(%)3.16.20.18GossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.對(duì)于他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，伏羅唑耐受良好且與醋酸甲地孕酮同樣有效甲地孕酮vs.法羅唑兩組TTP、TTF與生存期均相似兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀GossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.晚期乳腺癌的二線治療(N=96)法羅唑(n=46)醋酸甲地孕酮(n=50)R法羅唑醋酸甲地孕酮ORR(%)76作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效甲地孕酮部分研究匯總StudyLineoftreatmentORRCBRDoRTTPAbramsJ,etal.JClinOncol1999;(N=368)

一線及部分二線23-27%NA8-17月7-8.3月GossPE,etal.JClinOncol1999（N=452）二線6.8%27.2%12.5月NABuzdarAU,etal,Cancer1998（N=516）二線12.2%40.3%NA4.6月KaufmannM,etal.JClinOncol2000（N=769）二線12.4%NA17.7個(gè)月4.1月由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫欣綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。所以目前多應(yīng)用于終末期伴有惡液質(zhì)的患者。依西美坦對(duì)比甲地孕酮(TTP)依維莫司10mg/dCancer2003;98:229-238.既往接受過抗雌激素治療對(duì)于他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，DiLeoA,etal.原發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性11990年戈舍瑞林用于治療晚期乳癌3(12)BuzdarAU,etal,Cancer19982002年FDA批準(zhǔn)阿那曲唑用于治療早期乳癌內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對(duì)內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解40mgPO每日4次來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高M(jìn)ussHB,etal.0020研究：患者來自歐洲、澳大利亞與南非乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效CardosoF,etal.1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌%G3-G4(%G1-G4)ExemestaneVersusAnastrozoleasFront-Line

EndocrineTherapyinPostmenopausalPatientsAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌ER+或PgR+絕經(jīng)后未接受針對(duì)晚期疾病的內(nèi)分泌治療依西美坦25mg/天（N=47）阿那曲唑1mg/天（N=50）依西美坦25mg/天（N=16）阿那曲唑1mg/天（N=12）RPD研究終點(diǎn)依西美坦阿那曲唑ORR(%)（主要終點(diǎn)）1723CBR2834TTP（一線），月6.0812.07一線治療TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012二線治療TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012SequentialTreatmentwithExemestaneandNon-SteroidalAromataseInhibitorsinAdvancedBreastCancerGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477按既往治療情況分層（非隨機(jī)）依西美坦25mg/天(n=40)依西美坦25mg/天(n=23)主要終點(diǎn)：臨床獲益率（CBR）絕經(jīng)后晚期乳腺癌HR+或未知可接受過1個(gè)AI治療來曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg/天（n=18）未接受過AI接受過AI接受過NAI主要終點(diǎn)：臨床獲益率（CBR）MussHB,etal.來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高Duetoadverseevents作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效JournalofClinicalOncology,1998Vol16,No20020研究：患者來自歐洲、澳大利亞與南非A1mg(CR/PR/SD)---18.中位TTP(主要終點(diǎn))(月)MehtaRS,etal.ER+/HER2-ABCMA(CR/PR/SD)--------15.由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？安慰劑(n=239)：中位3.安慰劑(n=239)：中位3.內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位SWOG0226：研究設(shè)計(jì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療ORR(CR+PR)BaselgaJetal,NewEnglJMed366:520-9,2012HortobagyiGN,etal.主要研究終點(diǎn)：CBRGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇一線二線三線及之后AI三苯氧胺氟維司群AI氟維司群三苯氧胺甲地孕酮可選藥物同二線，需根據(jù)之前的治療方案個(gè)體化處理二線內(nèi)分泌治療的選擇及注意事項(xiàng)盡量不重復(fù)使用一線治療用過的藥物他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司群或孕激素二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考1(26)依維莫司(n=485)：中位7.代表藥物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)A1mg(CR/PR/SD)---18.3/4級(jí)體重改變(%)ER+和/或PgR+或狀態(tài)未知JClinOncol2010;28:4594-4600.腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移HortobagyiGN,etal.醋酸甲羥孕酮(n=189)1(9)CardosoF,etal.ORR(%)（主要終點(diǎn)）ExemestaneVersusAnastrozoleasFront-Line

EndocrineTherapyinPostmenopausalPatientsCardosoF,etal.與阿那曲唑1mg相比沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢GossPE,etal.來曲唑晚期一線研究：PO25研究SequentialTreatmentwithExemestaneandNon-SteroidalAromataseInhibitorsinAdvancedBreastCancer二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?TTP)內(nèi)分泌治療耐藥后，

除了化療是否還有其他選擇？BOLERO-2：依西美坦依維莫司HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*每組均有>50%的患者接受≥3次治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進(jìn)展*(N=724)依西美坦25mg/d+依維莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰劑(n=239)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素：既往內(nèi)分泌治療的敏感程度內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否主要終點(diǎn)：PFS(研究者評(píng)估)次要終點(diǎn)：ORR、OS、CBR、安全性2:1BuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.氟維司群500mgBaselgaJetal,NewEnglJMed366:520-9,2012%G3-G4(%G1-G4)SequentialTreatmentwithExemestaneandNon-SteroidalAromataseInhibitorsinAdvancedBreastCancerNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版.Adverseevent3(12)Cancer2003;98:229-238.ER+/HER2-ABC3/4級(jí)體重改變(%)BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.對(duì)于未交叉患者的探索性分析顯示，來曲唑較他莫昔芬有14個(gè)月的OS獲益CardosoF,etal.氟維司群250mg(n=428)2項(xiàng)研究前瞻性合并分析ORR(%)（主要終點(diǎn)）首部晚期乳腺癌國際專家共識(shí)指南(ABC1)BOLERO-2：更新PFS結(jié)果Piccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120時(shí)間(周)時(shí)間(周)依維莫司(n=485)：中位7.8個(gè)月安慰劑(n=239)：中位3.2個(gè)月HR=0.4595%CI=0.38-0.