血脂與動脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進展___趙水平56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒有法律他們會更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會消滅。——洛克60、人民的幸福是至高無個的法。——西塞羅血脂與動脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進展___趙水平血脂與動脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進展___趙水平56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了。——畢達哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒有法律他們會更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會消滅。——洛克60、人民的幸福是至高無個的法。——西塞羅血脂與動脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進展中南大學湘雅二醫(yī)院趙水平膽固醇升高是冠心病致病性危險因素動物試驗流行病學調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大規(guī)模臨床試驗結(jié)果動脈粥樣硬化發(fā)病機制動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎癥脂蛋白動物實驗一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學說的理論依據(jù)(一)WylervonBM.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:359–364.NievelsteinPFEM.ArteriosclerThrombVascBiol.1991;11:1795-1805.滯留前期滯留期滯留后反應(yīng)早期一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學說的理論依據(jù)（二）早期動脈粥樣硬化病變進展（人右冠狀動脈尸體解剖）

From:NakashimaY.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:986–989.迄今為止，對于動脈粥樣化性心血管疾病而言，降低血漿LDL-C是最為成功及關(guān)鍵的治療，抗炎治療、抗氧化治療、改善內(nèi)皮功能等治療均未能在不應(yīng)用調(diào)脂藥物降脂的情況下取得明顯療效。該學說不僅為動脈粥樣硬化性疾病預防為主的原則提供了有力的證據(jù)，更是為強化降脂治療、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依據(jù)。一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學說的臨床意義（三）內(nèi)皮下脂蛋白滯留-反應(yīng)的過程三、影響脂蛋白滯留的因素（一）1、脂蛋白特性及內(nèi)皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白顆粒的直徑、電荷、膽固醇含量內(nèi)皮通透性：內(nèi)皮細胞更新和凋亡

2.含apoB脂蛋白水平及其持續(xù)作用時間血漿LDL的濃度越高脂質(zhì)滯留速度越快脂蛋白濃度升高的持續(xù)時間：Bogalusa心臟研究

三、影響脂蛋白滯留的因素（二）3.內(nèi)皮下基質(zhì)分子種類：蛋白聚糖、膠原、彈性蛋白、纖維連接蛋白和各種骨骼相關(guān)基質(zhì)分子分布：動脈粥樣硬化病變易感區(qū)域(彌漫性內(nèi)膜增厚區(qū)域)作用機制：三、影響脂蛋白滯留的因素（三）4.輔助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2三、影響脂蛋白滯留的因素（四）

特異病因-有效治療病因

過程

治療結(jié)核結(jié)核桿菌感染

T細胞巨噬細胞

↓炎癥因子C反應(yīng)蛋白↑內(nèi)皮細胞改變抗生素

動脈粥樣硬化

?單核細胞

MCP-1↓巨噬細胞OXLDL↙

泡沫細胞調(diào)脂藥物↘細胞因子金屬蛋白酶病因

結(jié)核

結(jié)核桿菌感染

動脈粥樣硬化

血脂異常過程

T細胞巨噬細胞↓炎癥因子C反應(yīng)蛋白↑內(nèi)皮細胞改變

單核細胞

MCP-1↓巨噬細胞OXLDL↙↘泡沫細胞細胞因子金屬蛋白酶治療

抗生素

調(diào)脂藥物四、滯留-反應(yīng)學說與干預靶點（一）他汀類藥物依折麥布鯊烯合酶抑制劑抑制apoB-100的合成的反義核苷類MTP抑制劑PCSK9抑制劑apoB轉(zhuǎn)錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑1.阻止含apoB的脂蛋白進入及滯留于內(nèi)皮下2.特異性抑制脂蛋白與內(nèi)皮下基質(zhì)分子（蛋白聚糖等）的相互作用四、滯留-反應(yīng)學說與干預靶點（二）采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病變區(qū)）阻斷或逆轉(zhuǎn)滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性反應(yīng)AS的炎癥過程中生物活性脂類和催化其合成的關(guān)鍵酶涉及白細胞募集和粘附的細胞因子3.促進動脈內(nèi)皮下巨噬細胞內(nèi)膽固醇清除四、滯留-反應(yīng)學說與干預靶點（三）升高HDL-CCETP抑制劑torcetrabit治療性的生活方式改變改善HDL功能促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運

早期降脂一級預防試驗

（1960－1990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02早期降脂二級預防試

（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸部分切除術(shù)

N=838,P<0.001%

*治療組和對照組的變化凈差(P值指事件).降膽固醇防治冠心病近代歷程為高危患者強化降脂治療提供了理論基礎(chǔ)早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡和心血管事件發(fā)生率1994

4S

1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2002 HPS2004 PROVEIT2005

TNT

IDEAL進一步證實強化治療可以使高危患者獲益2004

NCEPATPIII補充報告正式提出強化治療概念，將LDL-C<70mg/dL作為極高危患者降脂治療的可選目標TNT:NEnglJMed2005;352.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴重的10mm節(jié)段中動脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)標化的動脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比(%)-9.1%**-6.8%終點分析：關(guān)鍵IVUS參數(shù)的變化Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關(guān)系

強化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴大

小結(jié)動脈粥樣硬化(AS)發(fā)病機制復雜含apoB脂蛋白(主要是LDL)是發(fā)病的始動和關(guān)鍵