2023黑色素瘤腦膜轉移的治療進展（全文）黑色素瘤是最常發生腦膜轉移的惡性腫瘤之一,10-15%的患者在病程中發生腦膜轉移。腫瘤細胞一旦侵入軟腦膜和腦脊液，可迅速播散到整個中樞神經系統，并侵入盧頁神經、脊髓、脊神經根和腦實質，導致神經功能快速下降，給患者帶來巨大的痛苦。典型的顱內癥狀包括高顱壓導致的頭痛、顱神經癥狀、意識不清、嗜睡和認知下降等。脊髓癥狀包括神經根性疼痛、皮膚感覺減退或喪失、腸或膀胱功能障礙和肢體無力。與肺癌、乳腺癌相比，黑色素瘤腦膜轉移缺乏有效的入腦藥物，且放射不敏感，在臨床上治療難度極大。目前對于黑色素瘤腦膜轉移尚無統一的標準治療方案，治療方式包括全身治療和局部治療兩個方面。全身治療方案依據患者的基因突變狀態，可行靶向治療、免疫治療、化療等。由于大多數臨床研究排除了腦膜轉移癌患者，目前只有有限的數據可供參考，并且大部分基于案例報道。對于伴有BRAFV600E突變的患者，目前研究顯示，達拉非尼相比維莫非尼在動物模型中表現出更強的滲透性。診斷為腦膜轉移后才開始進行靶向治療的患者，生存優于在接受靶向治療過程中發生的腦膜轉移患者。目前有一項納武利尤單抗聯合達拉非尼加曲美替尼三重組合治療黑色素瘤腦膜轉移的研究正在進行（NCT02910700\2016年荷蘭的一項回顧性研究顯示,21名接受靶向治療（BRAF+/-MEK抑制劑齊口/或免疫治療（伊匹利單抗）的患者在接受或不接受放射治療的情況下的中位生存期為21.7周，而未接受任何治療的患者為2.9周，結論支持靶向治療聯合CTLA-4抑制劑免疫治療可為黑色素瘤腦膜轉移患者帶來生存獲益。局部治療方法包括手術、放療和鞘內注射治療。腦膜轉移癌患者往往伴有顯著的顱高壓，腦室腹腔分流術可迅速降低盧頁壓，減輕患者的神經系統癥狀。放療是腦膜轉移癌重要的局部治療方式。由于惡性W瘤細胞在整個蛛網膜下腔的彌漫播散，全腦放療是腦膜轉移癌最常采用的放療方式。全腦放療可使腦脊液恢復正常的循環流動,解決高達67%的梗阻性腦積水。可增加血腦屏障的通透性，提高系統治療藥物對腦的滲透。使用美金剛可緩解記憶力和注意力廣度變化的遠期效應，在一定程度上保護患者認知。全腦放療對于腦膜轉移癌的療效目前尚有爭議。2019年Ferguson等發表了迄今為止病例數最多的黑色素瘤腦膜轉移回顧性研究，結果顯示放療與OS的顯著改善無關。2020年法國的Tetu等納入了29例患者，總的中位OS為5.1個月系統治療+放療縝n=9為7.1個月，無放療緘n=20)3.2個月，支持放療可為患者帶來更長的生存時間。有觀點指出，鑒于全腦放療對患者認知功能的影響，行WBRT要權衡利弊，考慮到LMD的預后，尤其是姑息性和癥狀性治療的益處超過了潛在的遲發效應時可行WBRT0腦膜轉移癌治療的最大難點，是血腦屏障阻止了大部分全身治療藥物進入中樞神經系統。鞘內注射治療可以繞過血腦屏障的限制，直接將抗腫瘤藥物送至蛛網膜下腔，使藥物直接到達腦膜轉移癌病灶部位，從而清除軟腦膜表面的微小病灶和腦脊液中游離的腫瘤細胞。鞘內注射有兩種給藥方式,即經腰椎穿刺注入腰椎硬膜腔內和經Ommaya囊直接注入腦室。經Ommaya曩給藥相對于傳統的腰穿給藥，具有安全、方便、疼痛小、藥物濃度高的優勢，另有利于進行腦脊液的重復送檢，了解腫瘤指標的動態變化。研究顯示，經Ommaya囊給藥后，藥物可隨腦脊液的循環均勻分布于中樞神經系統的各個部位，藥物濃度可達到同等劑量經腰椎穿刺給藥的10倍。因此，2017ESMO腦膜轉移癌臨床實踐指南推薦優選經Ommaya囊進行鞘內注射。可用于進行黑色素瘤腦膜轉移鞘內注射的藥物分為四類：一、化療藥物，如曝替派、甲氨蝶嶺、拓撲替康、阿糖胞苗等；二、細胞因子治療，如白介素2(IL-2)等；三、細胞治療，如淋巴因子激活的殺傷細胞、黑色素瘤抗原特異性CD8+淋巴細胞(CLT1腫瘤浸潤淋巴細胞等；四、免疫治療藥物，如納武利尤單抗、帕博利珠單抗等。在Ferguson的研究中，全組178例患者中，64例行鞘注，其中鞘注IL-2的55例(86%),拓撲替康4例，阿糖胞苜2例，聯合藥物鞘注3例。鞘注組的中位OS達7.8個月，而未鞘注組的中位OS僅為1.6個月，差異有顯著的統計學意義，說明鞘內注射治療是黑色素瘤腦膜轉移獨立的預后因素。2021年Dietrich等報道了一例患者，應用甲氨蝶嶺鞘注聯合伊匹木單抗全身治療，達到了影像學和腦脊液細胞學的完全緩解。由于免疫治療藥物對于黑色素瘤的卓越療效,近年來，鞘內注射免疫治療得到廣泛關注。2020年ASCO上,美國MD安德森癌癥中心發布了一項同時靜脈和鞘內注射納武利尤單抗治療黑色素瘤腦膜轉移的I期臨床試驗結果(NCT03025256),研究納入了20例患者,靜脈給予納武利尤單抗240mgq14d,同時分別鞘內注射納武利尤單抗5mg(n=2110mg(n=3I20mg(n=15),結果顯示，共發生8例與鞘注相關的不良反應，均為1級；20例患者的中位治療周期數為4個(2?48),中位總生存期為19.4周。該研究初步探索了納武利尤單抗鞘內注射的安全劑量和有效性。2021年ASCO上該團隊更新了安全性和最大耐受劑量的數據，以及完整劑量的療效。納武利尤單抗最大鞘內注射劑量遞增至50mg,納入了4例患者，未觀察到2級以上不良反應，3個月OS為63%,6個月OS為42%,12個月OS為30%,目前該研究還在繼續進行當中。除此之外，其他關于黑色素瘤腦膜轉移鞘內注射免疫治療的報道主要是案例報道。2020年Huppert等報道兩例成功案例。一例49歲中年男性,從2019-9開始接受靜脈和鞘注納武利尤單抗的治療，耐受性良好，3周期聯合治療后，癲癇發作和平衡障礙明顯改善，頭顱MR示顱內軟腦膜病變和腦實質病變均有減少，腦脊液細胞學轉陰。另一例患者為39歲女性，2019-10診斷為黑色素瘤腦及腦膜轉移，在進行達拉非尼加曲美替尼聯合納武利尤單抗鞘內注射治療后,2019-12復查MR未見影像上的明顯緩解，但腦脊液細胞學轉陰，患者視力下降癥狀好轉。基于以上臨床及試驗證據，在2021年CSCO黑色素瘤指南中，將納武利尤單抗鞘內注射治療作為不可切除腦轉移治療的III級推薦。黑色素瘤腦膜轉移仍缺乏由于缺乏高度敏感的診斷模式，病程進