病理生理學課件第十六章肝功能不全實驗室檢查：RBC：4.2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.0×109/L，分類正常，HBAg(+),血清膽紅素65mmol/L，白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140?g/dL。住院當日突然嘔血約150ml，血為暗紅色、有血塊、經止血不再嘔血，但病人出現意識模糊，言語錯亂，繼之昏迷。經乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋多巴，2天后神志恢復。給予足夠熱量，高維生素，低脂肪飲食，限制水、鈉攝入量、病情逐漸穩定。診斷？治療是否合適？第一節機體可出現黃疸、出血、感染、腎功能障礙及腦性腦病等臨床綜合征。肝功能不全(Hepaticinsufficiency)各種病因肝臟細胞嚴重損害代謝、分泌、合成、解毒、免疫功能發生嚴重障礙肝功能衰竭(hepaticfailure)

肝臟疾病的常見病因營養性因素：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等。生物性因素:寄生蟲、鉤端螺旋體、細菌、病毒。化學性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，抗生素、中樞神經類藥、麻醉劑等。慢性酒精中毒遺傳因素：肝豆狀核變性、半乳糖血癥等。免疫性因素：慢性活動性肝炎等。肝臟細胞肝實質細胞（肝細胞）肝臟肝非實質細胞：肝巨噬細胞（枯否細胞）、肝星形細胞（貯脂細胞）、肝臟相關淋巴細胞（Pit細胞）和肝竇內皮細胞。肝臟功能：在物質代謝中的作用1、糖代謝2、脂類代謝3、蛋白質代謝4、維生素代謝5、激素代謝中的作用生物轉化作用排泄作用通過肝糖原的合成、分解與糖異生來維持血糖的相對濃度。受胰島素及胰高血糖素的調節有助于脂類的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮體生成的主要場所；合成脂蛋白的主要場所；膽固醇代謝的主要器官。合成多種血漿蛋白質，氨基酸脫氨基、合成尿素解氨毒吸收、貯存和轉化作用主要通過滅活激素發揮調節作用非營養性物質在肝臟內，經過氧化、還原、水解和結合反應，使脂溶性較強的物質獲得極性基團，增加水溶性，易于隨膽汁或尿液排出體外。膽汁酸、膽紅素等當肝內脂類含量超過肝重的5%

時，稱為脂肪肝(fattyliver)。肝性腦病各期的臨床表現結合反應，使脂溶性較強的物質獲得極性基團，增腦干網狀結構的主要機能③合并肝腎綜合征1、代謝障礙Metabolicdysfunction正常肝臟，星形細胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內及周邊區星形細胞被活化，使肝臟纖維化。滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降3、對肝細胞的損害（Kupffer細胞被激活）是要注意糾正堿中毒粘附在肝竇壁的淋巴細胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物質。2、避免飲食粗糙質硬，防止上消化道大出血。處理后血氨轉為正常時癥狀無好轉等，抗生素、中樞神經類藥、麻醉2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；內源性氮負荷過重（2）蛋白代謝障礙：肝非實質細胞：肝巨噬細胞（枯否細胞）、骨髓及血液中的單核細胞肝臟的解毒功能降低及側支循環的建立那么肝功能障礙時會出現什么？為什么？1、代謝障礙Metabolicdysfunction（1）糖代謝障礙表現低血糖Hypoglycemia機制（1）大量肝細胞壞死，肝糖原儲備減少；（2）肝細胞內質網上葡萄糖6磷酸酶活性降低，肝糖原轉變為葡萄糖過程障礙；（3）肝細胞滅活胰島素的功能降低。（2）蛋白代謝障礙：表現：低白蛋白血癥Hypoproteinemia

（血漿膠體滲透壓下降，運輸功能下降）

機制：肝細胞合成白蛋白albumin的能力下降升高與肝性腦病的發生有密切關系。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。肝功能衰竭(hepaticfailure)正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.鈉水潴留稀釋性低鈉血癥有助于脂類的消化、吸收；3、膽汁分泌和排泄障礙2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。慢性肝炎時，LAL可通過粘附分子粘附于肝竇內皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的肝細胞，也可對肝臟造成一定的損傷。亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸氨基酸脫氨基、合成尿素解氨毒2×1012/L,Hb110g/L,WBC5.非營養性物質在肝臟內，經過氧化、還原、水解和尿素NH33、對肝細胞的損害（Kupffer細胞被激活）2、水、電解質代謝紊亂（1）肝性腹水機制：①門脈高壓

②血漿膠體滲透壓下降

③淋巴回流受阻

④鈉水潴留腎小球濾過率GFR下降醛固酮增多心房利鈉肽降低

（2）電解質代謝紊亂①低鉀血癥Hypokalemia,機制：肝細胞對醛固酮的滅活能力下降；肝性腹水時，有效循環血量↓醛固酮分泌↑

②低鈉血癥hyponatremia機制：有效循環血量↓ADH的分泌↑和滅活↓水潴留稀釋性低鈉血癥鈉水潴留稀釋性低鈉血癥

低Na+血癥時，水進入細胞內，引起細胞水腫。3、膽汁分泌和排泄障礙表現：黃疸jaundice機制：（1）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運輸障礙（2）肝臟對非脂型膽紅素攝取、結合障礙；（3）肝細胞轉化非脂型膽紅素的能力下降；（4）肝臟對膽汁排泄障礙。

表現：膽汁淤滯Intrahepaticcholestasis

機制：膽汁酸（膽汁酸是膽汁流的重要驅動力）的攝入、運載、排泄障礙。

4、凝血與纖溶障礙表現：誘發DIC機制：凝血因子合成減少重要的抗凝物質（蛋白C、抗凝血酶Ⅲ）合成下降纖溶酶原、抗纖溶酶合成下降激活的凝血因子和纖溶酶原激活物滅活減少5、生物轉化功能障礙（1）藥物代謝障礙（2）解毒功能障礙（3）激素滅活功能減弱1、很多藥物可損害肝細胞，同時損害的肝細胞也降低了對藥物的代謝能力；2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；3、肝硬化側支循環的建立使藥物免于被細胞代謝。肝臟的解毒功能降低及側支循環的建立滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降1）氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程慢性肝炎時，LAL可通過粘附分子粘附于肝竇內皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的肝細胞，也可對肝臟造成一定的損傷。（1）干擾腦組織的能量代謝：用藥要慎重。心房利鈉肽降低肝性腦病（hepaticencephalopathy)：繼發于嚴重肝病的一系列神經精神綜合征。障，但實驗發現肝功能衰竭（血腦屏障通尿素NH3表現：黃疸jaundice鈉水潴留稀釋性低鈉血癥1、肝臟枯否細胞吞噬功能障礙；④肌肉震顫產生NH32、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。腸道擴散。2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；().內源：肝腎綜合征等所致的氮質血癥、低鉀性（二）肝枯否細胞與腸源性內毒素血癥：1、來源：枯否細胞存在于肝竇內的巨噬細胞，來源于骨髓及血液中的單核細胞2、作用：（1）吞噬、清除來自腸道的異物、病毒細菌等（2）監視、抑制、殺傷腫瘤細胞（3）清除衰老、破碎的紅細胞3、對肝細胞的損害（Kupffer細胞被激活）（1）產生活性氧殺滅細菌，同時可損害肝細胞；（2）可產生一系列生物活性物質和各種細胞因子，損傷肝臟（3）釋放組織因子，啟動凝血系統4、腸源性內毒素血癥1、肝臟枯否細胞吞噬功能障礙；2、門-體分流使腸道毒素直接進入體循環；3、內毒素從結腸漏出過多4、腸道內毒素吸收過多5、內毒素的清除減少（三）肝星形細胞與肝纖維化1、作用：肝星形細胞沿肝竇內皮細胞的外側面伸出樹枝狀突起，包圍肝竇內皮細胞，也與肝細胞相連。其胞體可以舒縮，使肝竇內徑發生改變調節肝竇血流。2、肝硬化的形成：正常肝臟，星形細胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內及周邊區星形細胞被活化，使肝臟纖維化。（四）肝竇內皮細胞與肝功能障礙特點：可產生抗凝因子，但其血栓調節蛋白表達低下，易凝血。缺乏基底膜，并有許多小孔，有利于物質交換。肝竇內皮細胞損傷，產生一些生物活性物質和細胞因子，造成肝細胞損害（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞(liver-associatedlymphocytes,LAL)粘附在肝竇壁的淋巴細胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物質。慢性肝炎時，LAL可通過粘附分子粘附于肝竇內皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的肝細胞，也可對肝臟造成一定的損傷。腹水第二節肝性腦病（hepaticencephalopathy)概念、分類、分期發病機制影響肝性腦病發生的因素肝性腦病治療的病理生理學基礎一、概念、分類與分期1、概念：肝性腦病（hepaticencephalopathy)：繼發于嚴重肝病的一系列神經精神綜合征。2、分類：可分為內源性和外源性。或分為急性、亞急性及慢性3、分期第一期（前驅期）：輕微的精神神經癥狀，少數人可出現撲翼樣震顫。第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關節。病理反射多（+），腦電圖異常。第三期（昏睡期）：有明顯昏睡和精神錯亂，肌張力增高，木僵，病理反射（+），腦電圖異常。第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒。肝性腦病各期的臨床表現性格、行為改變撲翼樣震顫精神失常、意識障礙昏迷可給左旋多巴，促進患者清醒。正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏影響肝性腦病發生的因素第一期（前驅期）：輕微的精神神經癥狀，少數人可出現撲翼樣震顫。2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；4、腸道內毒素吸收過多循環，降低血氨。亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸進入腦組織的GABA與突觸前1）氨干擾神經細胞膜Na+-K+ATP酶活性，②低鈉血癥hyponatremia正常肝臟，星形細胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內及周邊區星形細胞被活化，使肝臟纖維化。肝性腦病（hepaticencephalopathy)：繼發于嚴重肝病的一系列神經精神綜合征。氨基酸脫氨基、合成尿素解氨毒升高與肝性腦病的發生有密切關系。+膽堿處理后血氨轉為正常時癥狀無好轉尿素酶1、肝臟枯否細胞吞噬功能障礙；二.肝性腦病的發病機制氨中毒學說假性神經遞質學說血漿氨基酸失衡學說GABA學說綜合學說.（一）氨中毒學說氨中毒(ammoniaintoxication)學說

提出這一學說的依據：1.肝硬化患者高蛋白飲食或攝入較多含氮物質（銨鹽、尿素）易誘發肝性腦病;2.大約有80%肝性腦病患者血氨升高。說明血氨升高與肝性腦病的發生有密切關系。3.用降低血氨的辦法，腦病緩解；4.給門體分流術后的狗喂飼肉食，可誘發肝性腦病。提出“氨中毒學說”血氨的來源與去路：腸道細菌門靜脈1.腸道食物蛋白NH3

尿素腎臟排出

2.肌肉收縮時其中腺苷酸分解可產NH33.腎(腎小管上皮細胞的谷氨酰胺分解產生)鳥氨酸循環肝氨的生成與清除示意圖氨基酸尿素鳥氨酸循環腸肌肉血肝腎NH3的生成NH3的清除1.血氨水平升高的原因（1）尿毒合成不足,氨的清除不足肝功能障礙，肝內酶系統損害，使鳥氨酸循環受阻，NH3轉變為尿素的過程障礙；ATP供應減少；側枝循環形成、門-體分流術，使NH3繞過肝臟入血。（2）氨的產生過多①上消化道出血腸道細菌血液蛋白質NH3②肝硬化時胃腸道功能紊亂，未消化的蛋白質細菌生長活躍，產NH3

③合并肝腎綜合征血尿素彌散到胃腸道尿素酶尿素NH3

④肌肉震顫產生NH3.血氨升高的原因腦清除不足生成增多鳥氨酸循環NH3腸細菌尿素氨基酸尿素酶尿素2.氨對腦組織的毒性作用正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通過血腦屏障，當NH3↑后NH3可自由通過血腦屏障，另外當通透性增高時NH3也可易通過血腦屏障。可出現以下作用：（1）干擾腦組織的能量代謝：主要是干擾葡萄糖生物氧化的正常進行。氨對腦組織的毒性作用NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP(2)使腦內神經遞質發生改變（谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質減少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性遞質增多）

1）氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程丙酮酸乙酰COA+膽堿乙酰膽堿

—NH3r-氨基丁酸轉氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺K+Na+NH3NH3（3）氨對神經細胞膜的抑制作用1）

氨干擾神經細胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可與鉀離子競爭通過細胞膜上，細胞內缺鉀。用氨中毒學說難以解釋的事實：1、肝性昏迷患者約20%血氨是正常的，有的肝硬化患者血氨很高但不發生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨雖然明顯升高，但經處理后血氨轉為正常時癥狀無好轉3、暴發性肝炎病人，減氨療法無效果（二）假性神經遞質學說

假性神經遞質學說(falseneurotransmitterhepothesis)

由于Parkes在1970年報道左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功，其后Fischer等提出假性神經遞質學說。該學說認為，肝性腦病的發生是由于假神經遞質在網狀結構的神經突觸部位堆積，使神經突觸部位沖動的傳遞發生障礙，從而引起神經系統的功能障礙。

網狀結構位于中樞神經系統的中軸位置，對維持大腦皮層興奮和醒覺有特殊作用。正常情況下四、肝性腦病防治的病理生理基礎亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸（五）肝臟相關淋巴細胞與肝功能障礙（1）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運輸障礙（3）肝細胞滅活胰島素的功能降低。第二節肝性腦病化學性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑()．肝功能障礙胰高血糖素滅活減少，（3）氨對神經細胞膜的抑制作用丙酮酸乙酰COA大約有80%肝性腦病患者血氨升高。白質細菌生長活躍，產NH3纖溶酶原、抗纖溶酶合成下降可分為內源性和外源性。受胰島素及胰高血糖素的調節營養性因素：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等。肝功能衰竭(hepaticfailure)血漿支鏈氨基酸(BCAA):可分為內源性和外源性。腦干網狀結構的主要機能1.覺醒與睡眠的調節2.注意力3.調節肌肉張力4.呼吸調節5.心血管反射中樞6.嘔吐中樞病變時可能出現的臨床表現1.意識障礙2.幻覺3.眩暈4.眼球運動障礙5.循環功能障礙6.呼吸功能障礙7.呃逆多巴胺去甲腎上腺素苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦干網狀結構覺醒覺醒障礙嗜睡昏迷競爭皮層網狀結構示意圖生理肝性腦病腸道細菌四、肝性腦病防治的病理生理基礎2、糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂，特別④鈉水潴留2）NH3+谷氨酸→谷氨酰胺是要注意糾正堿中毒丙酮酸乙酰COA肝非實質細胞：肝巨噬細胞（枯否細胞）、2、避免飲食粗糙質硬，防止上消化道大出血。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。（銨鹽、尿素）易誘發肝性腦病;病理反射多（+），腦電圖異常。1）氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程胰高血糖素組織蛋白分解代謝使大量AAA第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒。感染、缺氧、電解質紊亂等也可增強腦對毒性物質的而誘發肝性腦病（二）降低血氨：

1、口服乳果糖：一方面導瀉，減少毒分流術，使NH3繞過肝臟入血。（1）大量肝細胞壞死，肝糖原儲備減少；腎小球濾過率GFR下降正常及假神經遞質去甲腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺

腸苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺單胺氧化酶氧化分解側枝循環肝血液腦酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺?-羥化酶（三）氨基酸失衡學說正常情況下血漿支鏈氨基酸(BCAA):亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性腦病時BCAA/AAA=0.6-1.2。.為什么比值降低呢？

().肝功能障礙時,對胰島素的滅活減少。

胰島素肌肉分解、利用BCAA

()．肝功能障礙胰高血糖素滅活減少，胰高血糖素組織蛋白分解代謝使大量AAA

從肝臟和肌肉釋放入血

().肝功能障礙,AAA在肝轉化能力BCAAAAAAAA2.氨基酸失衡與肝性腦病支鏈氨基酸與芳香族氨基酸同一個載體

支鏈氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基酸脫羧酶酪胺?-羥化酶羥苯乙醇胺酪氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素多巴脫羧酶?-羥化酶色氨酸5-羥色胺血漿色氨酸羥化酶腦苯丙氨酸羥化酶血腦屏障假性神經遞質學說與血漿氨基酸失衡學說不能解釋的現象1、在動物實驗中，使正常大鼠腦的多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍然清醒。2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。3、給某些肝性腦病的肝硬化患者輸注BCAA，腦病未見明顯改善。（四）GABA學說

1980年在家兔實驗性肝性腦病中發現血清GABA水平升高，在發生肝性腦病的動物和患者均發現GABA受體數量增多。血清GABA主要來源于腸道，經門靜脈入肝被清除。正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏障，但實驗發現肝功能衰竭（血腦屏障通透性增強）時GABA通過血腦屏障進入腦組織增多。進入腦組織的GABA與突觸前后神經元的特異性GABA受體相結合而發揮其抑制作用.Cl-GABA腦神經元突觸前后膜上GABA受體血腦屏障肝解毒含硫化合物升高可從呼吸道排出肝臭抑制尿素合成抑制線粒體的呼吸過程抑制Na-K-ATP酶活性腸道細菌嚴重肝病正常2、有些病人在昏迷初期血氨雖然明顯升高，但經有助于脂類的消化、吸收；進入腦組織的GABA與突觸前感染、缺氧、電解質紊亂等也可增強腦對毒性物質的而誘發肝性腦病正常肝臟，星形細胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內及周邊區星形細胞被活化，使肝臟纖維化。①低鉀血癥Hypokalemia,代謝、分泌、合成、解毒、從肝臟和肌肉釋放入血第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關節。3、對肝細胞的損害（Kupffer細胞被激活）胞也降低了對藥物的代謝能力；胞也降低了對藥物的代謝能力；亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸①低鉀血癥Hypokalemia,主要是干擾葡萄糖生物氧化的正常進行。（3）氨對神經細胞膜的抑制作用正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通過血腦屏障，當NH3↑后NH3可自由通過血腦屏障，另外當通透性增高時NH3也可易通過血腦屏障。（2）監視、抑制、殺傷腫瘤細胞肝功能障礙時,對胰島素的滅活減少。2、脂肪酸肝清除抑制神經細胞Na＋-K＋-ATP酶活性3、酪氨酸酚肝解毒4、色氨酸吲哚、甲基吲哚肝解毒正常嚴重肝病可引起肝性腦病三、肝性腦病的影響因素1、氮的負荷增加外源：上消化出血，過量蛋白飲食，輸血內源：肝腎綜合征等所致的氮質血癥、低鉀性堿中毒或呼