計算機輔助藥物分子設計計算機輔助分子設計是以計算機作為操作界面和輔助手段，利用計算化學、分子模擬和數理統計方法，構建具有預期藥理活性的分子結構計算方法：分子力學、分子動力學和量子化學計算方法分子圖形顯示：三維結構計算機輔助藥物分子設計

基于小分子結構的分子設計---間接方法二維定量構效關系三維定量構效關系基于藥效團的分子設計基于大分子結構的分子設計---直接方法數據庫搜尋分子設計全新分子設計間接設計法和直接設計法間接設計法：是從研究一系列藥物分子對同一受體的活性出發，比較它們的結構變化與生物活性之間的關系，找到對該受體能發生結合并產生活性的最普遍的結構因素，在計算機輔助下，設計新的活性分子。直接設計法：根據受體三維結構設計藥物分子，將生物大分子的三維結構（X-線晶體衍射、二維核磁共振或同源蛋白構建法）在計算機上模擬再現，設計是以互補性為設計為依據的。2D-QSAR---Hansch-藤田分析lg1/C=algP–b(lgP)2+mσ+nEs+Cn（樣本數）r2(相關系數)s（標準偏差）二維定量構效關系(2D-QSAR)

QuantitativeStructure-ActivityRelationship

Hansch-藤田分析：用于先導物優化

物理化學參數表征化合物的整體性質和基團的電性、立體性和疏水性

作用機理相同

化合物骨架相同用統計學方法篩選和確定參數及其權重

揭示作用機理預測未知化合物的活性三維定量構效關系(CoMFA)CoMFA

要點

生成三維結構---構象的能量最低化分子疊合位點的確定探針的選擇偏最小二乘法等勢圖表示電性和立體性勢能分布對活性的影響基于藥效團的分子設計

化合物產生特定藥理活性所必需的化學特征及其在空間的分布：性質、距離正電荷、負電荷、氫鍵給體和接受體、疏水中心、芳環質心受體結構未知時，從一組活性化合物導出藥效團用程序在三維數據庫中搜尋，比對符合藥效團的分子藥效團產生:由已知化合物出發Zamifenacin:M3受體拮抗劑M3受體拮抗劑M1受體激動劑,M3受體拮抗劑M1受體激動劑,M3受體拮抗劑藥效團建立:用DISCO程序產生藥效團模型I藥效團模型II新化合物搜尋:用UNITY程序-logIC50(mole/L)HIV蛋白酶抑制劑的藥效團HIV蛋白酶抑制劑用上述藥效團模型作為提問符從數據庫中搜尋出2368個苗頭分子，考慮到分子的多樣性和疏水性對結合的重要貢獻，從中選擇出50種化合物進行體外篩選，發現一些化合物有較強的抑制活性，下面化合物的IC50分別為0.32，0.75，2.0μM

化學信息學化學信息的組織、管理、檢索和適用組織管理形式：數據庫MDL系統、Beilstein系統、CA系統分子結構的編碼、描述和三維結構的構建化學信息的加工和處理計算組合化學分子的物理化學性質的預測結構信息：蛋白質三維數據庫

結構信息主要來自X-線晶體衍射（固態）和核磁共振的（液態）測定，X-線衍射尚不能解析膜蛋白的結構。電子衍射（electrondiffraction）可對膜蛋白的結構提供較低分辨率的信息。如果沒有蛋白三維結構的實驗數據，可通過同源模建（homology）方法建立蛋白質的三維結構。同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，預示它們之間有相似的三維空間結構，因為殘基序列的較小改變不會引起構象的顯著變化。進行蛋白質同源模建時，序列的同源性應在40%以上。蛋白質三維結構數據庫最重要的是Brookhaven蛋白數據庫(BrookhavenProteinDatabank,PDB)，庫中每個條目包括以下內容：正文、氨基酸序列、二級結構和原子三維坐標。其中大多數蛋白質具有完全的三維坐標，有些蛋白質只有骨架坐標，庫中有近3000個蛋白質三維結構。結構信息：小分子數據庫小分子化合物的三維結構主要存于劍橋數據庫（CambridgeStructureDatabank,CSD）中，大都是用X-線或中子衍射方法測定的有機化合物、有機金屬化合物或有機配體與金屬生成的復合物結構，至少已有15萬個化合物，其中絕大多數具有三維結構的原子坐標。在CSD中每一個條目包含有三種信息：(1)正文：包括化合物名稱，作者，參考文獻，晶胞大小和空間群等；(2)連接性：包括二維化學結構式和化學連接表，如元素符號，鍵型和表面電荷等；(3)三維結構：包括原子坐標、晶胞參數、空間群對稱性、共價鍵半徑以及由這些半徑構成的結晶連接性等結構信息：小分子數據庫由二維庫生成三維庫法人庫是公司或單位自己制備和累積的化合物庫。這些庫起初是按照硬拷貝形式登錄，以后轉換為電子輸入和表達形式，包括化學拓撲結構（chemicaltopology）、鍵型（bondtype）和手性（chirality）等，由于這類庫是由藥物化學家和藥理學家長期研究和積累的結果，庫中既實際存放有化合物樣品，也有生物學數據，因此對于藥物分子設計的用途是很大的?；谑荏w結構的分子設計

是一種理念和方法，以受體結構為出發點，應用計算機技術，探索設計新藥的普遍原理，從而有別于傳統藥物化學的簡單模擬或合成化學家的思辨方式。它是根據生物大分子的三維結構“生長”出與結合位點相適配的小分子結構，這種方法又稱做全新分子設計（denovo

drugdesign）；或者用分子對接(DOCK)的方法在數據庫中搜尋出與結合位點相適配的分子。基于受體結構的分子設計依據和要點

受體所識別的不是配體的整個化學結構或原子位置。受體與配體的分子識別，涉及分子間作用力。配體（或藥物）的亞結構的物理化學性質及其在空間的分布，是分子間相互作用的必要條件。這些性質以及分子間的接觸表面，應當是互補性的，其中氫鍵的形成是分子識別的重要因素，因為氫鍵具有方向性，并在一定的距離內發生作用。靜電引力與氫鍵作用不同，它沒有方向性，而且是長程作用基于受體結構的分子設計依據和要點具有完全不同化學結構的藥物可與受體的同一部位相結合。許多實例證明，具有不同結構類型的化合物，可與同一酶或受體發生競爭性結合作用，這已用放射性同位素標記配體結合實驗得到證實。

基于受體結構的分子設計依據和要點（舉例）基于受體結構的分子設計依據和要點上述三對化合物的類型不同，但它們的三維結構形狀和物理化學性質如氫鍵的形成，電性分布以及疏水作用等是相似或相同的，因而在形狀與性質上與受體結合部位有互補性基于結構的分子設計

（structure-baseddrugdesign）

通常可分兩種方法：三維結構數據庫搜尋法和全新設計法。

基于數據庫搜尋的分子設計

在基于受體結構的分子設計中，用數據庫搜尋方法發現先導化合物是最常用的技術，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結合部位相互作用并評價結合的優劣來進行藥物分子設計的。

分子對接

藥物或配體分子與受體的結合是個復雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結合強度取決于結合的自由能變化（ΔG結合），結合的自由能變化與藥物-受體復合物的離解常數的對數成線性關系：

ΔG結合＝-2.303RTlogKi

分子對接分子對接包括以下步驟：①確定受體三維結構數據；②定義配體與受體結合的幾何形狀；③確定評分系統，評價結合作用的強弱優劣；④分子對接；⑤結果分析與處理用DOCK程序中的SPHGEN模塊，將受體表面上所存在的凹陷部分用球填充，形成“負片”，然后通過知識和經驗選定可能的結合區域。無論從復合物結構或者估計出的結合位點，都要通過形成負片來勾勒出結合部位的三維結構。分子對接基于受體結構的全新藥物設計對接與評分分子對接的評分系統用來評定配體與受體相互作用的優劣，高分值作為入選化合物，低分值不予入選。評分系統分三種：一是判斷配體與受體活性部位幾何形狀的匹配情況，通常用Contact模塊實現；二是與受體活性部位的電性作用的匹配，用Delphi模塊計算；三是計算配體與受體的相互作用自由能的變化，用ForceField模塊計算，能量越低，表示匹配越好。后處理對接操作的后處理是按照得分的大小進行整理，如果得分函數可靠、而且對接操作合理，則得分最高的化合物甚至不必進一步計算驗證，可直接進行生物學評價。但在實際操作中往往需要對前300個高得分的化合物用分子圖形表示出來，由藥物化學家對化合物逐個甄別，內容包括配體的構象、配體如何對接到受體結合部位，配體與受體之間有什么樣的相互作用，以及配體的化合物類型等。在化學上，要判斷分子的溶解性、化學穩定性、代謝穩定性、潛在毒性以及合成的難易程度等。藥物化學家的知識積累、經驗和直覺對這種干預是非常重要的。數據庫搜尋

DesJarlais

等設計HIV-1蛋白酶抑制劑，用分子對接在劍橋晶體庫進行搜尋，找到高評分的氟哌啶醇(Haloperidol)及其類似物羥哌啶醇(Hydroxyperidol)，它們能夠很好地結合于腔穴中。后經試驗證明，這兩個抗抑郁藥對HIV-1和HIV-2蛋白酶有強效抑制作用全新藥物分子設計

基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團的相互作用作為產生配體分子的根據。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團與受體的重要基團相結合。配體的結合點一旦確定后，設計產生結構的原子或基團應對應于受體的結合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補性。由于產生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結構。此外，根據限制的程度，可以產生數量不同的先導結構。這樣，凡是能夠與受體部位結合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求。全新分子設計的程式確定相互作用位點；產生新結構；對產生的結構打分、分級和分類。實際操作中結構隨著生