微生物藥物學第二十三章非臨床用抗生素第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六第一節聚醚類抗生素

所謂聚醚類抗生素，即是指分子中含有眾多環狀醚鍵的化合物。這類抗生素在結構上的共同特征是:在分子的一端帶有一個游離的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能團(包括醚基、羧基、羥基和羰基),以及存在有半縮醛和螺縮酮。這類抗生素的最大特點是具有抑制球蟲的活性,它們對家禽的球蟲顯示選擇毒性,且很少為宿主的消化道所吸收。這類抗生素的作用是作為離子載體干涉細胞膜離子的轉運。第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六第一節聚醚類抗生素細胞為了正常的生長和繁殖,就必須通過細胞質膜將各種物質攝入胞內或將無用的物質排至胞外。對各種特異地透過細胞膜的物質,要以存在于膜上的載體作媒介進行轉運。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、結合蛋白系統、磷酸轉移酶系統等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結構的擷氨霉素等的作用機制為充當K+類離子的載體。如擷氨霉素和K+等一價陽離子生成脂溶性的復合物,它與K+形成的復合物的穩定性要比與Na+的復合物的大一萬倍。擷氨霉素如同膜上的載體,與K+離子形成的復合物透過細胞質膜后被解離。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素沙里拉霉素

第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六飼料（碳水化合物）

單糖

丙酮酸鹽

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物的發酵降解途徑

第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六聚醚抗生素對某些離子的選樣結合特性

抗生素名稱離子選擇性對一價離子的選擇性對二價離子的選擇性鹽霉素K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+莫能菌素Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+尼日利亞霉素K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+LasalocidACs+>Rb+>，K+>Na+>Li+Ba2+>Ca2+>Mg2+LysocellinRb+>K+>Na+>NH4+Ba2+>Mg2+>Ca2+A-23817Li+>Na+>K+Ca2+>Mg2+>Ba2+抗生素6016NH4+，K+>Rb+，Na+>Li+Mg2+>Ca2+>Ba2+第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六南昌霉素A的化學結構

第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六第二節

非典型大環內酯類抗生素

非典型大環內酯類抗蟲抗生素是一族親水化合物，具有廣譜抗線蟲類及節肢動物活性。就結構而言，與傳統的大環內酯類抗生素相似，但由于沒有抗微生物的特性，因此將其稱之為非典型的大環內酯類（atypicalmacrocycliclactones，AMLs）抗蟲抗生素。第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六主要的殺蟲試劑的類別

殺蟲劑分類示例抗生素類殺蟲劑大環內酯類殺蟲劑

Avemectin類

Milbemycin類Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin無機物類殺蟲劑含砷類殺蟲劑氨基甲酸鹽類殺蟲劑氟類殺蟲劑copperoleate等6種Calciumarsenale等5類苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟化鈉等5種有機物類殺蟲試劑昆蟲生長抑制劑nicotinoid類殺蟲劑有機氯類殺蟲劑有機磷殺蟲劑二硝基酚類殺蟲劑甲脒類殺蟲劑幾丁質合成抑制劑等8大類nitroguanidineinsecticides等3類bomo-DDT等11種organophosphateinsecticides等7大類dinex等4種丙烯腈；二溴化物等12種第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六非典型大環內酯類抗生素目前，在美國有六種大環內酯類抗蟲生物藥物在市場上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。這些藥物都是Avermectin家族成員，其或是直接來源于微生物代謝產物，或是經過化學修飾的結構類似物，市場前景被非常看好，以至有些生產商已經終止了部分化學合成驅蟲藥物的生產。

第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六二、非典型大環內酯類抗蟲抗生素

的來源和結構特征

這類抗蟲抗生素較細一點來分可分成為阿維菌素類（avermectins）和milbemycins類抗蟲抗生素，就結構而言，milbemycins其實就是在C13處不存在糖結構，因此，也稱之為無糖型阿維菌素類。

第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六名稱（商品名）來源（生產商）結構特征Avermectins由Streptomycesavermitilis產生。日本北里大學和北里研究所以及Merck公司為主的研究小組分別對它進行了深入的研究。野生型產生菌產生8個結構類似物，其中4個含量較高的為A1a、A2a、B1a、B2a，4個含量較低的為A1b、A2b、B1b、B2b。另外在發酵過程中還產生微量的寡霉素。化學結構見圖23－4。Abamectin

（Agri-Mek；Avid；Zephyr）為從Avermectin發酵液中分離B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis)化學結構見圖23－4。第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Ivermectin（Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）為Abamectin的半合成衍生物：其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%；22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。（MerckandCo.）第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Emanectin

（Affirm；Proclaim)為Avermectins的半合成衍生物：其中含有(9：1)的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Eprinomectin

（Eprinex）為Avermectins的半合成衍生物：其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%，(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo.)第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六

Doramectin

（Dectomax）

利用Avermectins產生菌的阻斷突變株，在其發酵培養過程中添加環己酸，進行定向生物合成得到。為25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=環己烷第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Selamectin（Revolution）為半合成產品：5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus直接產生。或者由其突變株及StreptomycesspE225產生。野生型菌株可產生a1～a10和b1～b3等多個同系物。如圖23－5所示突變株可產生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同條件下可產生另外14種新的結構類似物。

第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Milbemectin

（Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosusSANK60576直接發酵產生，為milbemycinA3和A4的3：7組分的混合物。(Sankyo)第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六MilbemycinOxime

（Interceptor、Milbemax)為milbemycins的肟半合成衍生物，其中milbemycinA45-肟不低于80%，milbemycinA35-肟不高于20%。（Ciba-Geigy)第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Nemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp.noncyanogenus

和Streptomycesthermoachaensis產生，作為用于制備Moxidectin的前體。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六Moxidectin

（Cydectin；Moxidec；Vetdectin）為發酵產物Nemadectin的23-甲基肟半合成衍生物。(Am.Cyanamid)第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六MilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH3HH2OCH3CH3CH3HH3OHCH3C2H5HH4OCH3CH3C2H5HH5OHCH3CH3OH6OCH3CH3CH3OH7OHCH3C2H5OH8OCH3CH3C2H5OH9OHCH3HH10OHC2H5HH1＊OCH3CH3CH3HH2＊OCH3CH3HH3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六梅蛉霉素的化學結構

第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六第三節其他類別的非臨床用抗生素赤霉素（gibberellin），也稱赤霉酸（gibberellinacid，GA），是一種高效能的植物生長刺激素，對多種農作物有很強的刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學于1938年發現，已經分離到的天然赤霉素類化合物達130多種。目前工業化的微生物菌種為赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。

赤霉素A3的化學結構

第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六有效霉素A的化學結構

井岡霉素（jinggangmycin）是防治水稻紋枯病（Rhizoctoniasolani）的高效、低毒的農用抗生素，它與日本的有效霉素（validamycin）同屬吸水鏈霉菌不同變種產生的同一種物質，其主要有效組分為有效霉素A第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六除莠霉素A的化學結構

除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本學者SatoshiOmura等在定向篩選除草劑時，從吸水鏈霉菌（Streptomyceshygrocopicus）發酵液中發現，因為它具有除草活性，所以稱之為除莠霉素，為安莎類抗生素。第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六除莠霉素A除莠霉素A的除草特點是它能選擇性地抑制雜草而對水稻沒有影響。這是因為水稻和卑草分別屬于C3和C4植物，即C3植物光合作用的關鍵酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的關鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，對1,5-二磷酸核酮糖羧化酶沒有影響。除莠霉素除了正在作為除草劑開發外，目前對它的抗病毒和抗腫瘤作用的研究比較多。已經發現，除莠霉素對酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強的抑制作用。第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六多殺菌素

多殺菌素（spinosyns）是1985年由美國禮來公司的Mertz和Yao等從刺糖多胞菌（Saccharopolysporaspinosa）發酵液中分離到的一類大環內酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中，兩個最高活性組分多殺菌素A和D的混合物被稱之為spinosad，中文通用名為多殺菌素，它是目前商業化產品的主要成分。1999年已經在24個國家，100多種作物上進行了注冊登記，并在全世界范圍內為廣大種植者所接受。第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六存在于發酵液中的多殺菌素類的化學結構

第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六脫落酸

脫落酸（abscisicacid）與生長素、乙烯、赤霉素和細胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年，脫落酸首次由AddcottOhkuma等從棉花幼果中提取得到。大量的研究證明，脫落酸在調控植物生長發育、幫助植物抵抗不良生長環境等許多方面有著重要的生理活性和應用價值。存在于植物生物體內的天然活性脫落酸光學構型為S-(+)-脫落酸，而非天然型的R-(-)-脫落酸僅為前者的20~30%左右。

第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六

脫落酸的化學結構

第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六脫落酸的功能（1）促進種子和果實的貯藏物質，特別是蛋白和糖類物質的積累。（2）能夠誘導植物抗寒抗凍能力的產生，被認為是抗冷基因表達的啟動子。（3）可以提高植物的抗旱力和耐鹽力。除此之外，脫落酸還能控制化芽分化、調節花期和促進生根等，在花卉園藝上有很大的應用價值。另外，它能抑制種子在保藏期內萌發的活性，這對種子的長期保藏非常重要。第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六雙丙磷第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六玉米赤霉醇

玉米赤霉醇（zeranol）是一種近年來用于牛和羊等動物快速育肥的增肉劑，其通過對玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發霉的玉米中發現，目前通過Gibberellazeae(Fusariumgraminearum)）的發酵獲得，其化學結構如圖23-14所示，為非甾體激素類化合物。在美國，對這種增肉劑的使用，就如對家畜實行防疫一樣普遍，其大約有70%的牛在屠宰前100天，用專用埋植槍將藥物埋于牛耳背中線距耳根5～8cm處的皮脂囊或皮下，經過50～90天緩解釋放，刺激腦下垂體，增加生長激素生成與分泌，促進牛體蛋白質和機體壯大育肥，從而達到增加產肉量的目的。第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化學結構第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效應，含有玉米赤霉醇殘留的動物性產品經食用后會引起人體性激素機能紊亂及影響第二性征的正常發育，在外部條件誘導下，還可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出動物體外后，還可對飲水和食物造成二次污染及環境污染。歐盟于1998年明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物應用于畜禽養殖。2002年，我國農業部也明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物用于促畜禽生長。不過，最近國內仍有廠商專門引進國外技術，制造玉米赤霉醇后出口國外，值得關注。第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六納他霉素

納他霉素（na