1當(dāng)前第1頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)2擁有良好的腎功能，是您移植術(shù)后獲得腎臟健康的重要途徑

腎臟有許多功能。腎臟這兩個(gè)蠶豆形器官具有濾過(guò)功能，可以將廢物從血流中去除。腎臟每天可以濾過(guò)180升液體*，并可以幫助您清除約1.5升廢物(以尿液形式排出)*。腎臟通過(guò)保持體內(nèi)有一定量的水分、礦物質(zhì)和酸性物質(zhì)使機(jī)體保持平衡，同時(shí)還能夠防止體內(nèi)蛋白質(zhì)丟失，從而保持身體健康。當(dāng)腎臟功能不全時(shí)，廢物就會(huì)在體內(nèi)堆積而致病。腎臟除了清除廢物之外，還能夠分泌一些重要的激素幫助刺激紅細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)血壓，維持骨骼健康等。*《生理學(xué)》第五版當(dāng)前第2頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)3監(jiān)測(cè)移植后的腎臟功能移植術(shù)后您的醫(yī)生會(huì)對(duì)您進(jìn)行定期的血液和尿液檢測(cè)，以監(jiān)測(cè)您的新腎臟工作是否良好并觀察是否有排異?ài)E象的出現(xiàn)。排異反應(yīng)是腎移植后所需關(guān)心的最大問(wèn)題。當(dāng)機(jī)體識(shí)別到不熟悉的物質(zhì)如病毒或細(xì)菌時(shí)，就會(huì)對(duì)其進(jìn)行攻擊。當(dāng)你通過(guò)移植手術(shù)接受了一個(gè)新的器官時(shí)， 您的機(jī)體將會(huì)視其為外來(lái)物質(zhì)，試圖 將其排斥在外。如果您的機(jī)體對(duì)新器 官產(chǎn)生排異反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果會(huì) 出現(xiàn)某些異常。當(dāng)前第3頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)4了解您的腎功能-血液檢測(cè)肌酐是體內(nèi)的一種廢物，通常用于評(píng)估腎功能。肌酐是肌肉代謝的小分子產(chǎn)物。釋放入血后通過(guò)腎臟排出。血清中肌酐的水平（血液中清除的比例）稱(chēng)為血清肌酐水平。通過(guò)測(cè)定血清肌酐，您的醫(yī)生可以判斷出您的新腎臟是否工作良好。同時(shí)還需要做血尿素氮（BUN）檢測(cè)。BUN檢測(cè)可以測(cè)定血液中形成的蛋白質(zhì)代謝廢物。尿素氮水平較高意味著新腎臟工作存在問(wèn)題。當(dāng)前第4頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)5了解您的腎功能-血液檢測(cè)參考指標(biāo)血肌酐參考范圍：全血肌酐：88.4-176.8μmol/L;血清或血漿肌酐：男性53-106μmol/L，女性44-97μmol/L血清尿素氮（BUN）參考值：成人：嬰兒、兒童：1.8-6.5mmol/L《診斷學(xué)》第五版當(dāng)前第5頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)6了解您的腎功能-尿液檢測(cè)腎功能還可以通過(guò)使用尿液檢測(cè)肌酐清除率進(jìn)行測(cè)定。肌酐清除率顯示了一分鐘內(nèi)腎臟可以濾過(guò)液體和廢物的量。肌酐清除率（Ccr）參考范圍：成人80-120ml/min《診斷學(xué)》第五版當(dāng)前第6頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)7了解您的腎功能-了解您的肌酐水平如果您的肌酐水平開(kāi)始上升，您的醫(yī)生會(huì)讓您進(jìn)行其它檢測(cè)以明確是否由于排異反應(yīng)而導(dǎo)致您肌酐水平上升。這些檢測(cè)包括隨訪血液，超聲檢查甚至是腎臟活檢。如果這些檢測(cè)都顯示您的機(jī)體正在排斥新的器官，您的醫(yī)生會(huì)給您服用一些特殊的藥物，或者調(diào)整您正在服用的抗排異藥物種類(lèi)或劑量從而逆轉(zhuǎn)排異反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)前第7頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)8腎功能下降的常見(jiàn)原因?qū)τ谀I移植受者，腎功能下降可能是由下列原因造成的：器官捐獻(xiàn)者年齡移植腎臟的質(zhì)量未得到控制的糖尿病心臟病抗排異藥物長(zhǎng)期使用某些藥物如緩解疼痛、控制血壓或者減輕炎癥的藥物（非甾體類(lèi)抗炎藥如布洛芬）脫水（飲水量不足或其他）器官排異當(dāng)前第8頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)9解析鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的腎毒性作者：MaartenNaesens單位：DepartmentofNephrologyandRenalTransplantation,UniversityHospitalsLeuven,Leuven,Belgium;?DepartmentofPediatrics,StanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,California

出處：ClinJAmSocNephrol4:481–508,2009引用文獻(xiàn)：共383篇當(dāng)前第9頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)10CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)不同CNI腎毒性的比較發(fā)生CNI腎毒性的危險(xiǎn)因素CNI腎毒性的預(yù)防和治療小結(jié)當(dāng)前第10頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)11急性CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)

可逆性的、血流動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的功能性腎功能不全血管收縮因子與血管舒張因子失衡腎內(nèi)血管收縮（入球小動(dòng)脈）腎血流減少腎血管阻力增加腎小球?yàn)V過(guò)率下降當(dāng)前第11頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)12腎小球前血管持續(xù)收縮直接損傷腎小管間質(zhì)細(xì)胞動(dòng)脈病變，間質(zhì)纖維化血管活性物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)失調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)上調(diào)P糖蛋白活性被抑制缺血、缺氧導(dǎo)致自由基或活性氧形成巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)其它：凋亡基因的早期活化等慢性CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)

不可逆性、進(jìn)行性的腎小管-間質(zhì)損傷和腎小球硬化引起的不可逆性腎功能惡化當(dāng)前第12頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)13對(duì)腎臟血流灌注的影響不同對(duì)移植物纖維化的影響不同對(duì)TGF-1的影響不同纖維化相關(guān)基因表達(dá)不同對(duì)P糖蛋白的影響不同對(duì)移植受者的結(jié)局（腎功能、存活率）影響不同不同CNI（他克莫司vs環(huán)孢素）腎毒性的比較當(dāng)前第13頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)14NankivellBJ,ChapmanJR,BonovasG,etal.Oralcyclosporinebutnottacrolimusreducesrenaltransplantbloodflow.Transplantation.2004;77(9):1457-9.最大片段面積（色像素百分比）給藥后時(shí)間（分鐘）TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素；CCB：鈣通道拮抗劑對(duì)腎臟血流灌注的影響不同

他克莫司不影響移植腎的血流灌注當(dāng)前第14頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)15A：MohamedMA,RobertsonH,BoothTA,etal.ActiveTGF-beta1expressioninkidneytransplantation:acomparativestudyofcyclosporin-A(CyA)andtacrolimus(FK506).TransplInt.2000;13Suppl1:S295-8.B：BicknellGR,WilliamsST,ShawJA,etal.Differentialeffectsofcyclosporinandtacrolimusontheexpressionoffibrosis-associatedgenesinisolatedglomerulifromrenaltransplants.BrJSurg.2000;87(11):1569-75.活性TGF-1的平均熒光強(qiáng)度環(huán)孢素他克莫司膠原ⅢmRNA表達(dá)環(huán)孢素他克莫司AB對(duì)移植物纖維化的影響不同

他克莫司對(duì)移植物纖維化的影響更小當(dāng)前第15頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)16對(duì)P糖蛋白的影響不同

他克莫司組P糖蛋白表達(dá)高于環(huán)孢素組YuX,ZhangB,XingC,etal.DifferenteffectofcyclosporineandtacrolimusonrenalexpressionofP-glycoproteininhumankidneytransplantation.TransplantProc.2008Dec;40(10):3455-9.78例腎移植受者隨機(jī)分成兩組：CsA＋MMF組（n＝44）和Tac＋MMF組（n＝34），隨訪3年以上，對(duì)移植腎進(jìn)行活檢，免疫組織染色檢測(cè)移植腎P-糖蛋白的表達(dá)并借助圖像分析軟件比較其在近端腎小管染色強(qiáng)度（半定量為0~4分，0為陰性，4為最強(qiáng)）的差異。P=0.005當(dāng)前第16頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)17A：IsraniA,BrozenaS,PankewyczO,etal.Conversiontotacrolimusforthetreatmentofcyclosporine-associatednephrotoxicityinhearttransplantrecipients.AmJKidneyDis.2002Mar;39(3):E16.B：LuceyMR,AbdelmalekMF,GagliardiR,etal.Acomparisonoftacrolimusandcyclosporineinlivertransplantation:effectsonrenalfunctionandcardiovascularriskstatus.AmJTransplant.2005;5(5):1111-9.A肝臟移植B心臟移植SCr（mg/dl)轉(zhuǎn)換前轉(zhuǎn)換后10天P＝0.003對(duì)移植受者的結(jié)局影響不同

非腎實(shí)體器官移植：他克莫司組腎功能優(yōu)于環(huán)孢素組當(dāng)前第17頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)18JurewiczWA.Tacrolimusversuscyclosporinimmunosuppression:long-termoutcomeinrenaltransplantation.NephrolDialTransplant.2003May;18Suppl1:i7-11.a,移植后3個(gè)月,p=0.003b,移植后5年，

p=0.017對(duì)移植受者的結(jié)局影響不同

腎移植：他克莫司可獲得比環(huán)孢素更好的腎功能當(dāng)前第18頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)19EkbergH,Tedesco-SilvaH,DemirbasA,etal.Reducedexposuretocalcineurininhibitorsinrenaltransplantation.NEnglJMed2007;357:2562-75.P<0.001P=0.001P<0.001P<0.001他克莫司組標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素組腎功能移植物存活率對(duì)移植受者的結(jié)局影響不同

Symphony結(jié)果顯示1年時(shí)他克莫司組腎功能及移植物存活率優(yōu)于環(huán)孢素組當(dāng)前第19頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)20WebsterAC,WoodroffeRC,TaylorRS,etal.Tacrolimusversusciclosporinasprimaryimmunosuppressionforkidneytransplantrecipients:Meta-analysisandmeta-regressionofrandomisedtrialdata.BMJ,2005,331:810.對(duì)移植受者的結(jié)局影響不同

3年腎移植薈萃分析顯示移植腎存活率他克莫司優(yōu)于環(huán)孢素當(dāng)前第20頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)21循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平腎臟中環(huán)孢素和他克莫司水平環(huán)孢素和他克莫司的代謝產(chǎn)物CNI腎毒性的腎臟易感因素發(fā)生CNI腎毒性的危險(xiǎn)因素當(dāng)前第21頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)22環(huán)孢素C0水平和AUC0-12之間相關(guān)性差監(jiān)測(cè)環(huán)孢素C2水平似乎是與總暴露量相關(guān)性最佳，但C2的監(jiān)測(cè)復(fù)雜，且尚無(wú)研究直接證實(shí)C2的監(jiān)測(cè)效果顯著優(yōu)于C0，因此大多數(shù)醫(yī)療中心仍然采用C0監(jiān)測(cè)環(huán)孢素他克莫司C0與AUC0-12的相關(guān)性更好，通常認(rèn)為監(jiān)測(cè)C0水平已經(jīng)足夠循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

——血藥濃度監(jiān)測(cè)

他克莫司C0和AUC0-12的相關(guān)性更好可能是其腎毒性小于環(huán)孢素的原因之一！當(dāng)前第22頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)23

研究證實(shí)慢性CNI腎毒性與更高的環(huán)孢素暴露水平相關(guān)

BiolPharmBull.2007;30(12):2371-5也有研究發(fā)現(xiàn)：在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，相對(duì)較高的環(huán)孢素水平可獲得更好的移植腎功能

Transplant.2004;19(8):2107-12在他克莫司的研究中，也有低水平他克莫司引起慢性腎小管-間質(zhì)損傷的報(bào)道

AmJTransplant.2007;7(9):2114-23.

低劑量環(huán)孢素組和撤除CNI組之間移植腎功能相似

AmJTransplant.2007Mar;7(3):560-70循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

腎臟移植中CNI對(duì)腎功能的影響當(dāng)前第23頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)24循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

非腎臟移植中CNI對(duì)腎功能的影響文獻(xiàn)作者發(fā)表的期刊移植器官主要結(jié)論MyersBD,etal.1988Transplantation心臟低濃度與高濃度環(huán)孢素治療患者的活檢病理改變相似ZietseR,etal.1994AmJNephrol心臟環(huán)孢素濃度和腎功能下降不相關(guān)LindelowB,etal.2000JAmSocNephrol心臟環(huán)孢素濃度和腎功能下降不相關(guān)vanGelderT,etal.1998NephrolDialTransplant心臟發(fā)生終末期腎病者與保持腎功能穩(wěn)定者的環(huán)孢素劑量和谷值水平無(wú)明顯差異SoinAS,etal.1995Transplantation肝臟高劑量環(huán)孢素和低劑量環(huán)孢素組腎功能和腎毒性發(fā)生率無(wú)差異當(dāng)前第24頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)25因此，可以得出結(jié)論，目前沒(méi)有足夠證據(jù)能證實(shí)環(huán)孢素和他克莫司全身性暴露是發(fā)生慢性CNI腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素！當(dāng)前第25頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)26腎臟中環(huán)孢素和他克莫司水平

環(huán)孢素和他克莫司腎臟局部過(guò)量暴露P-糖蛋白在腎小管上皮細(xì)胞頂膜側(cè)表達(dá)，是負(fù)責(zé)CNI排泄的主要蛋白環(huán)孢素腎毒性的移植腎活檢標(biāo)本中P-糖蛋白表達(dá)降低腎臟局部P-糖蛋白表達(dá)的個(gè)體間差異與CNI腎毒性的局部易感性有關(guān)mTOR抑制劑等藥物可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P-糖蛋白干擾腎小管上皮細(xì)胞環(huán)孢素的排泄多藥耐藥基因MDR1（ABCB1）基因多態(tài)性與與P-糖蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，有研究表明，某些特定的ABCB1基因型與慢性CNI腎毒性關(guān)系密切P糖蛋白在這一環(huán)節(jié)起著核心作用！當(dāng)前第26頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)27環(huán)孢素和他克莫司的代謝產(chǎn)物大多數(shù)環(huán)孢素代謝產(chǎn)物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代謝產(chǎn)物可以降低大鼠離體灌流腎臟的GFR，引起與原型藥物相似的腎小管空泡形成與環(huán)孢素不同，他克莫司代謝產(chǎn)物僅MII具有免疫抑制功能，其他代謝產(chǎn)物則無(wú)。目前尚無(wú)關(guān)于他克莫司代謝產(chǎn)物腎毒性的研究目前的人體試驗(yàn)不能為環(huán)孢素和他克莫司代謝產(chǎn)物在CNI腎毒性發(fā)生中的作用提供有力支持，因?yàn)樵囼?yàn)未檢測(cè)血液中或腎組織中CNI代謝產(chǎn)物的濃度。這些研究需要在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中再次進(jìn)行，并應(yīng)得到大型前瞻性人體研究的證實(shí)當(dāng)前第27頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)28CNI腎毒性的腎臟易感因素腎臟衰老使用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）鹽缺失和使用利尿劑其他基因的基因多態(tài)性（如TGF-、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACE）當(dāng)前第28頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)29CNI腎毒性的腎臟易感因素

衰老的腎臟增加了CNI腎毒性的易感性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示：與低齡動(dòng)物比較，高齡動(dòng)物由于預(yù)先存在衰老相關(guān)性腎功能不全，從而顯著加重了CNI腎毒性人體試驗(yàn)研究顯示：與低齡供者相比較，高齡供者的腎臟在停用環(huán)孢素以后GFR改善程度不明顯當(dāng)前第29頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)30CNI腎毒性的腎臟易感因素

NSAIDs可增加腎臟對(duì)急性CNI腎毒性的易感性文獻(xiàn)作者發(fā)表的期刊主要結(jié)論SturrockND,etal.1994JHypertens在健康志愿者中，吲哚美辛可加速環(huán)孢素誘導(dǎo)的GFR降低AltmanRD,etal.1992AmJMedNSAIDs和環(huán)孢素或他克莫司對(duì)急性CNI腎毒性有協(xié)同作用，可降低腎血流量和GFRKovarikJM,etal.1996JRheumatolSoubhiaRM,etal.2005AmJNephrol當(dāng)前第30頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)31CNI腎毒性的預(yù)防和治療：

減少對(duì)CNI及其代謝產(chǎn)物的暴露選擇方案機(jī)理動(dòng)物研究中的作用人體試驗(yàn)中的作用備注避免使用CNI完全避免對(duì)CNI的暴露NA+/-增加排斥風(fēng)險(xiǎn)逐漸撤除CNI僅在有限時(shí)間內(nèi)暴露于CNI，銜接移植后早期高排斥風(fēng)險(xiǎn)階段NA+/-增加排斥風(fēng)險(xiǎn)低劑量CNI低劑量持續(xù)暴露于CNINA+短期是安全的，長(zhǎng)期結(jié)果未知CYP3A抑制劑（如酮康唑）降低對(duì)于可能有毒性的環(huán)孢素和他克莫司代謝產(chǎn)物的暴露？+由于有過(guò)量/節(jié)約成本的風(fēng)險(xiǎn)，需要更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，僅在極少數(shù)研究中報(bào)道當(dāng)前第31頁(yè)\共有35頁(yè)\編于星期三\5點(diǎn)32選擇方案機(jī)理動(dòng)物研究中的作用人體試驗(yàn)中的作用備注二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑（硝苯地平、拉西地平、氨氯地平）拮抗CNI的縮血管機(jī)制++對(duì)GFR和長(zhǎng)期預(yù)后均有積極影響ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑拮抗RAS在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用++/-RAS抑制本身可引起腎血管改變，不改變GFR，但也許能預(yù)防長(zhǎng)期損傷螺內(nèi)酯拮抗醛固酮在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用+？缺少人體試驗(yàn)擴(kuò)血管性前列腺素拮抗CNI的縮血管機(jī)制+無(wú)效只有極少數(shù)人體試驗(yàn)NO供體藥物拮抗CNI的縮血管機(jī)制+無(wú)效只有極少數(shù)人體試驗(yàn)抗氧化劑拮抗氧化應(yīng)激在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用+？缺少人體試驗(yàn)抗TGF-抗體拮抗TGF-在CN