第一節藥物的體內過程第二節血藥濃度與臨床效應的關系第三節血藥濃度與合理用藥第四節治療藥物監測第五節血藥濃度測定種類本章內容提要2023/5/211體內藥物分析目前一頁\總數八十三頁\編于三點第一節藥物的體內過程

藥物必須在作用部位（靶器官的受體）達到足夠的濃度才能產生特征性的藥理效應 藥物在作用部位的濃度不僅與給藥劑量相關，亦受到藥物的體內過程——吸收、分布、生物轉化（代謝）和排泄的影響 研究藥物在體內存在的狀態及其動態變化過程的規律——體內藥物分析的重要目的(體內藥物分析性質決定)第二章第一節2023/5/212體內藥物分析目前二頁\總數八十三頁\編于三點第一節藥物的體內藥動學過程一、藥物的吸收二、藥物的分布三、藥物的生物轉化-藥物代謝四、藥物的排泄返回首頁第二章第一節2023/5/213體內藥物分析目前三頁\總數八十三頁\編于三點一、藥物的吸收（Absorption）

藥物的給藥途徑可以分為血管內與血管外給藥 血管內給藥——直接通過靜脈或動脈進入血液循環系統 血管外給藥——口服、舌下、口腔粘膜、肌內、皮下、皮膚、吸入以及直腸等途徑

——藥物進入血液前都要經歷吸收過程 藥物的吸收——藥物由給藥部位未經化學結構變化而直接進入血液循環系統的過程。第二章第一節2023/5/214體內藥物分析目前四頁\總數八十三頁\編于三點藥物的吸收部位胃腸道吸收（簡介）注射部位的吸收粘膜與皮膚吸收其他部位的吸收第二章第一節2023/5/215體內藥物分析目前五頁\總數八十三頁\編于三點胃腸道吸收1．胃的吸收

——非離子擴散——分子狀態的脂溶性

——滯留時間短——吸收量有限

——酸性藥物2．小腸吸收

——停留的時間長——吸收面積大——主要部位

——堿性藥物第二章第一節2023/5/216體內藥物分析目前六頁\總數八十三頁\編于三點胃腸道吸收 3．影響胃腸道吸收的因素

劑型及理化特性—分散、普通和緩釋—Cmax、Tmax

食物——延緩藥物的吸收——不影響總量 速度：地高辛 苯妥英 量 ：氫氯噻嗪 青霉素

胃腸道的功能狀態——溶解度差的藥物，蠕動減慢有利于吸收

藥物的首過效應（FirstPassEffect）——腸液或腸壁上的腸 菌酶或在肝內受到微粒體混合功能氧化酶的破壞——二氫吡啶類藥物

藥物相互作用——含二價或三價金屬離子（鈣、鎂、鐵、鉍、鋁）的藥物若與四環素類、喹諾酮抗生素等同服——胃腸道內形成難溶解性絡合物——吸收減少（附圖）第二章第一節返回第一節2023/5/217體內藥物分析目前七頁\總數八十三頁\編于三點二、藥物的分布（Distribution）

藥物（血液）——各種生理屏障——機體各部位可逆轉運的過程稱為分布 為了得到藥物分布的資料，必須測定其在不同組織中的濃度，這些數據往往只能從動物試驗獲得 在此主要探討影響藥物在其他組織的分布速度和程度的因素，包括以下四方面第二章第一節返回首頁

第一節2023/5/218體內藥物分析目前八頁\總數八十三頁\編于三點影響藥物分布的主要因素藥物的化學結構與理化性質血流量與膜通透性體內特殊屏障藥物與血漿蛋白的結合第二章第一節返回第一節2023/5/219體內藥物分析目前九頁\總數八十三頁\編于三點（一）藥物的結構與性質1）藥物——血液循環——分布于組織間質液或細胞內液 由于細胞內pH（一般為7.0）稍低于細胞外液（一般為7.4）

1）弱酸性藥物不易擴散進入內液，在細胞外液的濃度稍高

2）同理，有機弱堿性藥物在細胞內液中濃度稍高2）由于水溶性及解離型藥物必須依靠特異性主動轉運機制才能跨膜進 入細胞，故多數藥物大部分分布在細胞外液3）與血漿蛋白或組織蛋白結合的藥物更不能進入細胞，而游離型、未 解離的脂溶性藥物或能與細胞內組分結合的藥物，可分布于細 胞內返回藥物的分布第二章第一節2023/5/2110體內藥物分析目前十頁\總數八十三頁\編于三點（二）血流量與膜通透性

藥物穿過細胞膜主要有被動擴散和載體媒介的轉運兩種主要方式： ①被動擴散 轉運速率——生物膜的通透性及膜兩側的濃度梯度和藥物的脂/水分布系數——一級動力學（FirstOrderKinetics） 許多藥物的體內過程為一級轉運過程，其血藥濃度與給藥劑量呈劑量依賴關系，這是一級動力學的特征之一第二章第一節2023/5/2111體內藥物分析目前十一頁\總數八十三頁\編于三點（二）血流量與膜通透性 ②載體媒介的轉運 又稱為主動轉運，其特征：

高度選擇性 可為同類物質所競爭，有飽和現象 需消耗能量 能逆電化學梯度和濃度梯度而轉運 主動轉運需借助于轉運載體或轉運酶（如某些膜蛋白），其轉運過程如圖所示返回藥物的分布第二章第一節2023/5/2112體內藥物分析目前十二頁\總數八十三頁\編于三點（四）藥物與血漿蛋白的結合

藥物進入體內后，大多數能與生物大分子，特別是血漿蛋白（主要是白蛋白、1-酸性糖蛋白和脂蛋白）存在不同程度結合。 藥物的血漿蛋白結合率在0~1之間，比值大于0.9，表示高度結合；小于0.2者，則與血漿蛋白結合很低。 由于只有游離型藥物才能透過細胞膜屏障，所以與血漿蛋白的結合直接影響藥物在體內的分布。返回藥物的分布第二章第一節2023/5/2113體內藥物分析目前十三頁\總數八十三頁\編于三點三、藥物的生物轉化-藥物代謝

藥物的生物轉化（biotransformation）又稱為藥物代謝，是指藥物經過體內吸收、分布之后，在藥酶的作用下經歷化學結構變化的過程 藥物代謝是機體對藥物（視為外來異物）進行化學處置的一個不可缺少的重要環節，是機體的自我保障功能 藥物多為親脂性有機化合物，難以從腎小球濾過、濾過的藥物易于被腎小管重吸收 機體通過生物轉化將親脂性的藥物變成極性較強、更易于由腎臟排泄的產物——代謝物返回第一節第二章第一節2023/5/2114體內藥物分析目前十四頁\總數八十三頁\編于三點三、藥物代謝（Metabolism）藥物代謝的反應類型及過程藥物代謝產物的藥理活性影響藥物代謝的因素第二章第一節返回首頁

第一節2023/5/2115體內藥物分析目前十五頁\總數八十三頁\編于三點（一）藥物代謝的反應類型及過程1．藥物代謝的化學途徑及部位2．藥物代謝的反應類型及特性

1）Ⅰ相反應（phaseIreactions） ①氧化 ②還原 ③水解

2）Ⅱ相反應——結合反應（Conjugation）第二章第一節2023/5/2116體內藥物分析目前十六頁\總數八十三頁\編于三點（二）藥物代謝產物的藥理活性

藥物通過生物轉化環節可以產生四個方面的藥理結果：

1．有藥理活性的藥物轉化成無活性物質

2．無藥理活性的（前體）藥物轉變為有活性的代謝產物

3．藥物的藥理作用類型發生改變

4．產生有毒物質返回藥物的代謝第二章第一節2023/5/2117體內藥物分析目前十七頁\總數八十三頁\編于三點（三）影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素主要是： 生理、病理及藥物相互作用三個方面 具體體現：

1．藥物代謝的個體差異性

2．年齡和性別對藥物代謝的影響

3．藥物相互作用對藥物代謝的影響

4．疾病對藥物代謝的影響第二章第一節返回藥物的代謝2023/5/2118體內藥物分析目前十八頁\總數八十三頁\編于三點四、藥物的排泄

（Excretion,Elimination）返回首頁

第一節

藥物及其代謝物從體內被清除的過程

——藥物的排泄 排泄器官——腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺等 最主要的——腎排泄和肝膽排泄途徑第二章第一節2023/5/2119體內藥物分析目前十九頁\總數八十三頁\編于三點（一）腎排泄

腎臟——人體排泄藥物及其代謝產物的重要器官 藥物從腎臟的排泄取決于

——藥物本身的理化性質

——藥物與血漿蛋白結合的程度

——腎臟的生理狀況 藥物的腎排泄率 ＝腎小球濾過率＋腎小管分泌率－腎小管重吸收率第二章第一節2023/5/2120體內藥物分析目前二十頁\總數八十三頁\編于三點1．腎小球濾過

決定藥物的腎臟排泄率的最主要因素

——以腎小球濾過率為代表的“腎功能” 腎小球濾過率——正常為125ml/min ——內源性肌酐清除率作為測定指標 腎小球——濾過游離藥物或代謝物 濾過速度——腎小球濾過率及血漿蛋白結合程度第二章第一節2023/5/2121體內藥物分析目前二十一頁\總數八十三頁\編于三點2．腎小管分泌 1）腎小管分泌——主動轉運過程

——需有載體參與

——有時呈現飽和現象 分泌機制相同的兩類藥物合用——競爭性抑制

——丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄減少

2）腎小管對藥物的分泌系統——兩種途徑 ①排泄有機酸類——青霉素類、苯巴比妥等 ②排泄有機堿類——阿米洛利、普魯卡因胺等第二章第一節2023/5/2122體內藥物分析目前二十二頁\總數八十三頁\編于三點3．腎小管重吸收

腎小管的重吸收——主動吸收與被動吸收

1）主動重吸收——在載體蛋白的參與下，逆著濃 度差和電位差，將腎小管內的溶質主動轉運到小管外組織間液的過程

2）被動重吸收——腎小管細胞膜外側（管內）濃 度高時向管外組織間液進行擴散的過程 腎小管細胞對離子型弱電解質的藥物通透性較小，故大部分不能重吸收而由腎臟排泄 藥物的被動重吸收還依賴于尿液pH的改變第二章第一節返回藥物的排泄

第一節2023/5/2123體內藥物分析目前二十三頁\總數八十三頁\編于三點（二）膽汁排泄 1）肝膽系統——藥物消除的另一重要途徑 只有游離型藥物才能進入肝細胞，部分直接隨膽汁排出，某些藥物則被藥酶轉化成代謝物后再隨膽汁排出 原形藥的膽汁排泄是比較次要的途徑，但卻是藥物代謝物（尤其Ⅱ相代謝物）消除的一個重要途徑

2）膽汁排泄存在著主動轉運和被動轉運

3）膽汁排泄的效率用膽清除率表示：第二章第一節2023/5/2124體內藥物分析目前二十四頁\總數八十三頁\編于三點（二）膽汁排泄 4）決定具有高膽清除率的三個條件： ①該藥物必須能主動分泌 ②藥物必須是極性物質 ③相對分子量必須大于250g/mol。 后兩點是因為毛細膽管具多孔性和親脂性

——只有分子較大的極性藥物或代謝物才易被膽汁排泄而不致于被重吸收第二章第一節2023/5/2125體內藥物分析目前二十五頁\總數八十三頁\編于三點（二）膽汁排泄 5）藥物的膽汁排泄還具有腸肝循環的特點 藥物及其代謝物的腸肝循環具有兩層含義： ①藥物通過胃腸道吸收，膽汁分泌排泄入小腸，再被小腸重吸收的過程 ②藥物在肝內生物轉化（如乙?；?、葡萄糖醛酸結合等）為代謝物，代謝物被分泌入膽汁，然后又在小腸中轉化為藥物而被重吸收的過程

——統稱為藥物及其代謝物經膽汁排泄途徑的腸肝循環（entero-hepaticcycle）第二章第一節2023/5/2126體內藥物分析目前二十六頁\總數八十三頁\編于三點（二）膽汁排泄

藥物及其代謝物膽汁排泄的腸肝循環在藥物的延遲排泄中起著重要的作用——藥動學曲線上常出現雙吸收峰的特征 在人體內表現出腸肝循環特性的藥物有：苯巴比妥、卡馬西平、保泰松、洋地黃毒苷、吲哚美辛和安體舒通等第二章第一節返回藥物的排泄

第一節2023/5/2127體內藥物分析目前二十七頁\總數八十三頁\編于三點第二節血藥濃度與臨床效應的關系一、藥物臨床效應的個體差異性二、游離型藥物濃度與藥效的關系三、活性代謝物與藥效的關系四、有效血藥濃度范圍返回首頁

第一節2023/5/2128體內藥物分析目前二十八頁\總數八十三頁\編于三點一、藥物臨床效應的個體差異性藥效學及其與血藥濃度的關系造成藥物臨床效應個體差異的因素第二章第二節2023/5/2129體內藥物分析目前二十九頁\總數八十三頁\編于三點（一）藥效學及其與血藥濃度的關系

藥效學——研究藥物對機體作用的性質、機制以及作用強度與作用時間的規律的科學 藥物在體內過程的轉運血藥濃度個體差異受體周圍藥物的“量”（即濃度）變化臨床療效差異

1．時效關系與時效曲線

2．時效曲線與血藥濃度-時間曲線的關系

3．藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應返回第二節第二章第二節2023/5/2130體內藥物分析目前三十頁\總數八十三頁\編于三點（二）造成藥物臨床效應個體差異的因素返回第二節第二章第二節一、藥物方面的因素5．疾病狀態1．藥物的劑量（1）疾病對藥物體內過程的影響2．藥物的劑型（2）疾病影響機體對藥物的反應性3．制劑工藝6．遺傳因素4．復方制劑三、環境條件方面的因素二、機體方面的因素1．給藥途徑1．年齡2．時辰藥理學2．性別3．連續用藥產生耐藥性3．營養狀態4．聯合用藥的藥物相互作用4．精神因素5．吸煙、嗜酒與環境污染

凡影響藥物體內過程（血藥濃度變化）的因素，均直接影響藥物的臨床效應，主要因素歸納為表中的三個方面：2023/5/2131體內藥物分析目前三十一頁\總數八十三頁\編于三點二、游離型藥物濃度與藥效的關系

一般而言，藥物作用的強弱與細胞外液中的藥物濃度呈正比，而細胞外液的藥物濃度又與血液中藥物濃度相平衡。因此，血藥濃度可作為間接反應受體部位藥物濃度的指標。 因為只有游離型（未與血漿蛋白結合）藥物才能跨膜轉運到達受體部位。所以，游離藥物濃度才真正與藥物的藥理效應乃至毒副反應關系密切。 目前絕大多數文獻報告的血藥濃度監測和藥物代謝動力學研究，都是通過測定總藥物濃度進行的，所測的藥物濃度是結合型與游離型藥物濃度的總和。返回第二節第二章第二節2023/5/2132體內藥物分析目前三十二頁\總數八十三頁\編于三點二、游離型藥物濃度與藥效的關系

一般情況下，藥物的總濃度及其變化，能夠反映出藥理作用的強弱及持續時間的長短，但下列情形可導致這一變化的并不平行

1）與血漿蛋白具有高度親和力——雙異丙吡胺存在非線性動力學特征

2）疾病——肝、腎等疾病降低藥物與血漿蛋白的結合率

3）血漿蛋白結合率存在著明顯的個體差異——奎尼丁血漿蛋白結合率的范圍為50%~90%，不同個體間游離藥物濃度相差可達10倍

——在上述因素下，監測血中游離藥物濃度比總藥物濃度更能真實地反映與藥理效應的相關性。第二章第二節2023/5/2133體內藥物分析目前三十三頁\總數八十三頁\編于三點三、活性代謝物與藥效的關系

藥物在體內?？尚纬删哂兴幚砘钚缘拇x物，一般濃度較低，對藥理效應的影響并非顯著。但在特殊情形下，卻顯得非常重要：

——活性代謝物濃度較高、活性較強——心得舒口服給藥生物利用度高（在吸收過程中形成4-羥基心得舒）

——心肝腎功能衰竭的病理狀態

——治療指數狹窄的藥物（如抗心律失常藥奎尼丁等） 測定活性代謝物的濃度有助于解釋臨床觀察結果和闡明藥理效應的變異性返回第二節第二章第二節2023/5/2134體內藥物分析目前三十四頁\總數八十三頁\編于三點四、有效血藥濃度范圍

多數藥物的血藥濃度與藥理效應甚至毒副反應程度具有良好的相關性——如苯妥英鈉的血漿濃度： ＜10g/ml——無藥理效應

10~20g/ml——具有抗癲癇與抗心率失常作用

20~30g/ml——出現眼球震顫

30~40g/ml——出現運動失調

＞40g/ml——出現精神異常

——臨床上提出“有效血藥濃度范圍”的概念返回第二節第二章第二節2023/5/2135體內藥物分析目前三十五頁\總數八十三頁\編于三點四、有效血藥濃度范圍

有效血藥濃度范圍（therapeuticrange）

——最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低毒性濃度（minimumtoxicconcentration,MTC）之間的血藥濃度范圍（苯妥英鈉為10~20g/ml）

——作為臨床用藥個體化給藥的目標值，以期達到最佳療效和避免毒副反應（常用藥物的有效血藥濃度范圍參見表2-10）返回首頁

第二節第二章第二節2023/5/2136體內藥物分析目前三十六頁\總數八十三頁\編于三點第三節血藥濃度與合理用藥一、血藥濃度的臨床意義二、血藥濃度的臨床應用返回首頁

第二節第二章第三節2023/5/2137體內藥物分析目前三十七頁\總數八十三頁\編于三點一、血藥濃度的臨床意義血藥濃度與藥理作用強度與血藥濃度相關的藥動學參數返回第三節第二章第三節2023/5/2138體內藥物分析目前三十八頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度與藥理作用強度

近代藥理學研究證明，大多數藥物的藥理作用是體內藥物與特異性受體相互作用的結果。藥物-受體間的相互作用遵從質量作用定律，藥物（D）與受體（R）結合形成復合物（RD）及復合物的解離處于動態平衡狀態：

R+DRD E

當D與RD達到平衡后，生成的RD的量越多，則藥物的藥理作用（E）越強。 影響RD形成的因素：①藥物在受體部位的濃度；②單位容積內受體的數量；③藥物與受體間親和力的強弱第二章第三節2023/5/2139體內藥物分析目前三十九頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度與藥理作用強度

藥物與受體間的親和力及受體的數量通常是相對穩定的，藥理作用的強弱與持續時間，通常與藥物在受體部位的濃度密切相關。 因無法直接測定人體組織中受體部位的藥物濃度，而血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內的藥物濃度形成可逆的動態平衡。因而，血藥濃度可間接反映藥物在受體部位的濃度。所以，血藥濃度成為研究藥物體內過程及其作用規律的重要參數。 由不同時間的血藥濃度繪制的血藥濃度-時間曲線和獲得的藥代動力學參數，已經成為治療藥物監測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）的理論基礎。第二章第三節2023/5/2140體內藥物分析目前四十頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度與藥理作用強度

在生物體內，用藥劑量與療效之間存在明顯的“化學上等價而生物學上不等價”的現象

——保泰松的抗炎有效劑量在兔與人中分別為300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血藥濃度都在10~20g/ml之間

——相同的血漿普萘洛爾濃度，在中國人中所產生的-受體阻斷作用比白種人大2~3倍，降壓作用高5~10倍 但目前對大多數藥物而言，血藥濃度是反映受體部位藥物濃度的可靠指標，根據血藥濃度可以間接推測藥物的藥理作用強度第二章第三節2023/5/2141體內藥物分析目前四十一頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度與藥理作用強度

臨床藥理學研究的重要領域： 生物利用度（Bio-availability）——研究生物體對藥物的利用程度 藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）——研究藥物體內過程對藥理作用強度的影響 治療藥物監測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）——主要關注血藥濃度與臨床療效和安全性的關系 藥效動力學（Pharmacodynamics）——研究受體對藥理作用強度的影響

——血藥濃度及其相關的體液藥物濃度作為觀察的重要指標返回第三節第二章第三節2023/5/2142體內藥物分析目前四十二頁\總數八十三頁\編于三點（二）與血藥濃度相關的藥動學參數

與血藥濃度相關的藥動學參數：

1．藥-時曲線（DrugConc.-TimeCurve 2．藥-時曲線下面積（Areaunderconc.-timecurve,AUC） 3．峰值血藥濃度（Maxiumofdrugconc.,Cmax）

4．達峰時間（Timeformaxiumofdrugconc.,Tmax） 5．生物利用度（Bioavailability）

6．表現分布容積（Apparentvolumnofdistribution,Vd） 7．半衰期（Half-life,t1/2）

8．穩態血藥濃度（Steady-stateplasma-conc.,Css）返回第三節第二章第三節2023/5/2143體內藥物分析目前四十三頁\總數八十三頁\編于三點二、血藥濃度的臨床應用根據血藥濃度選擇適當的藥物根據血藥濃度選擇適當的給藥途徑根據血藥濃度指導選擇藥物劑量根據血藥濃度的半衰期確定給藥次數返回首頁

第三節第二章第三節2023/5/2144體內藥物分析目前四十四頁\總數八十三頁\編于三點第四節治療藥物監測

治療藥物監測（TDM）是通過測定血液或其他體液中的藥物濃度，在臨床藥代動力學原理的指導下，使臨床給藥方案個體化，以提高療效、避免或減少毒副反應

TDM對臨床藥物治療的指導，主要是指設計或調整合理的給藥方案，同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗依據。近年來國外又將其統稱為臨床藥代動力學監測（ClinicalPharmacokineticMornitoring,CPM）返回首頁

第三節第二章第四節2023/5/2145體內藥物分析目前四十五頁\總數八十三頁\編于三點第四節治療藥物監測

治療藥物監測的目的： ①治療藥物監測的核心目的是實現合理的給藥方案個體化 ②協助診斷和處理藥物過量中毒，及進行其臨床藥理學研究 ③了解患者是否遵醫囑用藥，提高用藥依從性 治療藥物監測有別于臨床藥代動力學的研究

——特點： ①血藥濃度結果用于調整劑量，設計個體化給藥方案 ②一般只監測一次血藥濃度，不測藥物經時變化濃度 ③監測方法要求快速、簡便、準確，以適應臨床需求。第二章第四節2023/5/2146體內藥物分析目前四十六頁\總數八十三頁\編于三點第四節治療藥物監測（簡介）一、治療藥物監測與臨床給藥方案個體化二、進行治療藥物監測的原則三、監測的藥物種類四、治療藥物監測的發展與展望第二章第四節返回首頁

第三節2023/5/2147體內藥物分析目前四十七頁\總數八十三頁\編于三點一、給藥方案個體化

對于體內代謝呈零級動力學或飽和動力學的藥物難以通過藥效學指標來確定最佳劑量，如抗癲癇病藥——苯妥英

——用藥個體差異較大，常規處方是每日300mg，有些病人尚不能有效控制癲癇發作，而另一些病人則已出現神經系統的副作用

——結合血藥濃度監測、臨床藥效學指標及毒副反應的觀察，才能使臨床給藥方案個體化得到有效的保證

個體化給藥方案確定的一般步驟：第二章第四節2023/5/2148體內藥物分析目前四十八頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度監測在給藥方案個體化中的地位

在討論臨床具體病人的處方劑量和藥效之間的關系時，必須考慮到下面6個問題：

1．患者未按醫囑中的給藥方案用藥？

2．使用了其他的同類產品，生物利用度不同而影響療效？

3．藥代動力學特點的個體差異造成血藥濃度的個體差異，從而影響療效？

4．雖已調整至適當的血漿藥物濃度，但不能反映作用部位的藥物濃度？

5．控制了作用部位的藥物濃度，但未取得滿意的療效？

6．由于其他藥物的存在而出現藥效協同或拮抗作用？第二章第四節2023/5/2149體內藥物分析目前四十九頁\總數八十三頁\編于三點（一）血藥濃度監測在給藥方案個體化中的地位

在第1、2環節——可通過監測血藥濃度確認，并予以糾正 在第3環節——藥代動力學的個體差異，可通過監測血藥濃度予以發現和調整 在第4環節——血藥濃度監測為臨床提供有價值的參考依據 在第5環節——藥效動力學的研究范疇，但仍可通過血藥濃度數據發現相關信息 在第6環節——藥物相互作用可通過測定合并用藥時血藥濃度的變化以及游離藥物濃度的差異進行監控

——測定血藥濃度已成為指導制定合理給藥方案和監測某些藥物療效的重要手段返回第四節第二章第四節2023/5/2150體內藥物分析目前五十頁\總數八十三頁\編于三點（二）血藥濃度監測實現給藥方案個體化的要素

實現給藥方案個體化，應重視兩方面的工作：

1．獲得正確的血藥濃度監測數據

1）建立專屬、靈敏和準確的測定方法

2）掌握正確的采樣時間和采樣方法 ①多劑量服藥達到穩態血藥濃度（6.64個半衰期）后采樣 ②達到穩態血藥濃度后，評價療效——采谷值血樣 判斷中毒——采峰值血樣 ③對于急癥病人，可首劑給負荷劑量后再采峰值血樣 ④口服給藥在消除相取樣 ⑤當懷疑病人出現中毒反應或急救時，可以隨時采血第二章第四節2023/5/2151體內藥物分析目前五十一頁\總數八十三頁\編于三點（二）血藥濃度監測實現給藥方案個體化的要素 2．對血藥濃度測定數據作出正確的解釋和合理的評價：

1）給藥途徑——靜脈給藥劑量調整應有別于血管外給藥途徑

2）藥物劑型——口服制劑應考慮不同劑型在藥動學曲線上的顯著性差異（速釋、緩釋制劑的Cmax和Tmax）

3）病人的依從性——當血藥濃度結果難以得到合理解釋時，應考慮詢問病人是否遵醫囑用藥

4）采血樣時間——如前所述

5）患者生理和病理因素——年齡影響Vd、t1/2；胃腸道疾病影響吸收，肝臟疾病影響代謝，腎臟疾病影響消除

6）食物或合并用藥——食物影響吸收；相互作用改變藥動學性質返回第四節第二章第四節2023/5/2152體內藥物分析目前五十二頁\總數八十三頁\編于三點二、進行治療藥物監測的原則

在血藥濃度與藥理效應關系已經確立的前提下，下列情況通常需要進行TDM 1）藥物有效血藥濃度范圍狹窄——代表藥物地高辛、奎尼丁等

2）藥物劑量小、毒性大——代表性藥物有利多卡因、地高辛等

3）藥物體內過程個體差異大，具有非線性藥代動力學特性

——代表性藥物有苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等返回第四節第二章第四節2023/5/2153體內藥物分析目前五十三頁\總數八十三頁\編于三點二、進行治療藥物監測的原則

4）處于某些病理狀況（如胃腸道、肝臟、腎臟疾?。?，應用上述藥物治療時

5）合并用藥有相互作用而影響療效或有中毒危險時

6）某些藥物的毒副作用表現與某些疾病本身的癥狀相似，不能明確辯別時——代表性藥物如地高辛、速尿等

7）長期用藥的患者，依從性差；或產生耐藥性；或誘導和抑制肝藥酶的活性；以及原因不明的藥效變化時

8）常規劑量下出現嚴重毒性反應時；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫療事故提供法律依據時第二章第四節返回第四節2023/5/2154體內藥物分析目前五十四頁\總數八十三頁\編于三點三、監測的藥物種類

明確需要進行TDM的藥物，按其作用類別分類：

1）有強心苷類

2）抗心律失常藥

3）抗癲癇藥

4）三環類抗抑郁藥、抗狂躁藥

5）抗哮喘藥

6）氨基糖苷類及其他抗生素、抗腫瘤藥

7）免疫抑制劑及抗風濕藥等 需要指出的是，濫用TDM無疑將造成不必要的浪費，要根據監測的原則和臨床指征，確定有無必要進行常規化監測返回第四節第二章第四節2023/5/2155體內藥物分析目前五十五頁\總數八十三頁\編于三點四、治療藥物監測的發展與展望

近年來TDM的進展，主要體現在以下幾個方面：

1）分析方法更加靈敏、簡便、快速、可靠

——HPLC的智能化、專門化；IA的專屬性和靈敏度的提高

2）藥物活性代謝物的監測已引起廣泛重視

3）游離藥物濃度的監測成為TDM今后的主要研究方向

4）手性藥物的不斷問世，世界范圍內手性藥物的開發比例已占開發總新藥數的50%，手性藥物的S-和R-對映體的血藥濃度及藥理作用強度產生顯著性差異，其血藥濃度監測已引起臨床治療的關注，

5）群體藥代動力學的研究進展返回首頁

第四節第二章第四節2023/5/2156體內藥物分析目前五十六頁\總數八十三頁\編于三點第五節血藥濃度測定種類一、游離型和結合型藥物總濃度的測定二、游離型藥物濃度的測定三、藥物活性代謝物的測定四、對映體藥物的測定五、內源性活性化合物的測定第二章第五節返回首頁

第四節2023/5/2157體內藥物分析目前五十七頁\總數八十三頁\編于三點一、游離型和結合型藥物總濃度的測定

血藥濃度，通常是血清或血漿中原形藥物濃度。除非特指，一般文獻、專著和教科書中提到的原形血藥濃度，都意為血清或血漿中游離型和結合型藥物總濃度

TDM的首要工作是測定血液、唾液、尿液或其他體液中的原形藥物濃度 原形藥物血藥濃度的測定一般以血清或血漿作為分析對象 隨著TDM工作的深入，測定血中游離藥物濃度、活性代謝物濃度、對映體藥物濃度、甚至作用部位的藥物濃度，將成為今后TDM的主要研究方向返回第五節第二章第五節2023/5/2158體內藥物分析目前五十八頁\總數八十三頁\編于三點二、游離型藥物濃度的測定返回第五節第二章第五節

理論上只有游離血藥濃度才與藥理作用強度直接相關，有關游離血藥濃度監測的方法學研究，已成為體內藥物分析關注的一個重要方面 其測定主要有：

1．平衡透析法

2．超濾法2023/5/2159體內藥物分析目前五十九頁\總數八十三頁\編于三點三、藥物活性代謝物的測定 1．除前體藥物外，一般原形藥物（母體藥物）的活性代謝產物濃度較低，其臨床療效顯得并不重要。當活性代謝物濃度較高，活性較強或腎功能有障礙時，對其監測應引起足夠的重視 監測活性代謝物的臨床意義

1）有利于深入指導臨床合理用藥

2）有助于解釋原形藥物血藥濃度與藥效間的不平行現象

3）預防治療期間出現的非原形藥物所具有的不良反應返回第五節第二章第五節2023/5/2160體內藥物分析目前六十頁\總數八十三頁\編于三點三、藥物活性代謝物的測定 2．合理解釋藥物活性代謝物的監測結果，應考慮的因素：

1）代謝物藥理活性與原形藥物之間的作用是相加、協同或拮抗？

2）代謝物與原形藥物的代謝動力學有無異同？

3）肝、腎功能有障礙時，代謝物是否也如原形藥物一樣有體內蓄積及蓄積的程度？第二章第五節2023/5/2161體內藥物分析目前六十一頁\總數八十三頁\編于三點三、藥物活性代謝物的測定 3．在選擇體內藥物分析方法測定活性代謝物時，要充分考慮原形藥物和活性代謝物同時存在可能對測定濃度的準確性產生影響 如用熒光偏振免疫分析法和色譜法同時測定血漿中原形藥物與活性代謝物濃度，由于原形藥物與活性代謝物的母體結構相似，熒光偏振免疫法往往都因為交叉抗原抗體反應導致測定結果偏高

——以環孢霉素A監測為例 測定結果熒光偏振免疫法比高效液相色譜法約高30%，臨床調整劑量時，必須參照各自的有效血藥濃度標準進行返回第五節第二章第五節2023/5/2162體內藥物分析目前六十二頁\總數八十三頁\編于三點四、對映體藥物的測定返回第五節第二章第五節立體異構體藥物的藥代動力學特性和藥效學均存在差異，主要是因為藥物的體內過程具有立體選擇性

———對映體藥物的吸收、分布、生物轉化和排泄過程均存在立體選擇性對映體新藥的不斷研發，使對映體藥物濃度的測定愈顯重要對映體藥物監測的測定方法2023/5/2163體內藥物分析目前六十三頁\總數八十三頁\編于三點五、內源性活性化合物的測定

隨著體內藥物分析學科的發展，分析對象已由關注外來化學物質（如藥物）在體液或組織中的濃度變化，發展到重視體內有生理活性的化學物質（如內源性激素和某些神經遞質）的濃度變化 內源性活性化合物往往參與機體重要的生理活動，其濃度的異常變化也與某些疾病的發病機理密切相關

——為疾病的診斷和治療提供依據

——使TDM的內涵得以擴展、并更具有臨床意義返回首頁

第五節第二章第五節2023/5/2164體內藥物分析目前六十四頁\總數八十三頁\編于三點五、內源性活性化合物的測定

內源性活性化合物往往濃度很低（ng/L~g/L）——測定方法必須具有高靈敏性

——常用的方法有色譜法和免疫分析法

1）色譜法——在線分離、分析，將目標內源性活性物質與其他內源性干擾物質分離，再通過多樣化的檢測手段進行定量

——特異性強（抗干擾能力強）、準確度高

——內源性活性化合物的主要測定方法——藥動學研究

2）免疫分析法——特異性強較強、靈敏度高、簡便快速

——適宜批量自動化檢測

——內源性活性化合物的重要測定方法——臨床治療藥物監測返回首頁

第五節第二章第五節2023/5/2165體內藥物分析目前六十五頁\總數八十三頁\編于三點本章小結本章介紹了藥物的體內過程、血藥濃度與臨床效應及合理用藥和治療藥物監測以及血藥濃度測定等與本學科相關的基礎理論知識