性激素與口服避孕藥

GonadalHormonesandOralContraceptives廣東藥學院藥科學院藥理教研室第一頁，共四十七頁。5/17/20231目的與內容熟悉性激素的分類熟悉雌性激素、雄性激素、同化激素的生成、調節、作用、應用與不良反應了解月經周期，及其與雌性激素的關系掌握雌激素與黃體酮的臨床應用掌握常用口服避孕藥的分類、作用、應用及不良反應第二頁，共四十七頁。5/17/20232重點雌激素類藥的作用與臨床應用孕激素類藥的作用與臨床應用同化激素類藥的作用口服避孕藥的分類、作用與臨床應用第三頁，共四十七頁。5/17/20233難點性激素的生理（合成、調節）月經與女性激素的關系口服避孕藥的應用注意事項第四頁，共四十七頁。5/17/20234性激素

GonadalHormones

定義：為性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床用其人工合成品及衍生物。性激素的分泌調節：受下丘腦-腺垂體的調節。性激素對下丘腦及腺垂體的分泌功能有反饋調節作用，以維持性激素的動態平衡。包括三種途徑：長反饋、短反饋、超短反饋。第五頁，共四十七頁。5/17/20235性激素的作用機制性激素與其相應受體結合而發揮作用。性激素受體也存在于細胞核內。與皮質激素受體相似，性激素與其受體結合后，作用于DNA，影響轉錄和蛋白質合成，產生效應。第六頁，共四十七頁。5/17/20236雌激素天然雌激素由卵巢分泌的雌二醇（estradiol），從孕婦尿中提取的雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）等第七頁，共四十七頁。5/17/20237人工合成雌激素合成雌激素為非甾體類雌激素，如己烯雌酚（diethylstilbestrol）和己烷雌酚（hexestrol）及氯三芳乙烯等。半合成雌激素由甾體雌激素衍生而來，常用作避孕藥，如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等。ethinylestradioldiethylstilbestrol第八頁，共四十七頁。5/17/20238雌激素類藥生理作用對未成年女性，雌激素能促進女性性征的發育和性器官的最后成熟。對成年婦女，參與月經周期形成；促進子宮內膜增生，增加子宮對縮宮素敏感性。還可使陰道上皮增生，淺表層細胞角化。第九頁，共四十七頁。5/17/20239垂體GnRHGnRH從視上核釋放至垂體前葉促性腺激素水平卵泡周期卵巢激素水平子宮內膜周期體溫短反饋下丘腦長反饋月經期月經期分泌期月經與性激素的

分泌和調節第十頁，共四十七頁。5/17/202310第十一頁，共四十七頁。5/17/202311第十二頁，共四十七頁。5/17/202312藥理作用大劑量：抑制下丘腦釋放GnRH和垂體釋放促性腺激素排卵

，干擾催乳素作用、抗雄激素水鈉潴留骨Ca2+沉積，加速骨骺閉合調血脂（降低低密度脂蛋白和膽固醇，增加高密度脂蛋白）降低糖耐量促進凝血對青春期生長發育有促進作用。第十三頁，共四十七頁。5/17/202313體內過程雌二醇口服吸收率低，故須注射給藥。其代謝物大部分以結合型經腎排出，部分經膽汁排泄，并可形成肝腸循環。血漿蛋白結合率50%以上。己烯雌酚等合成品在肝內破壞較慢，口服效果較好，作用較持久。第十四頁，共四十七頁。5/17/202314臨床用途絕經期綜合征功能性子宮出血卵巢功能不全、閉經、乳房脹痛前列腺癌、晚期乳癌、痤瘡骨質疏松老年陰道炎、女陰干燥癥、避孕第十五頁，共四十七頁。5/17/202315不良反應常見食欲不振、惡心。從小劑量開始，逐漸增量，可減輕反應。長期大量應用可引起子宮內膜過度增生及子宮出血。故有子宮出血傾向及子宮內膜炎者慎用。注意排除惡性變。大劑量引起水鈉潴留而導致水腫。肝功能不良者可致膽汁淤積性黃疸。高血壓、腎功能不良者慎用或禁用。第十六頁，共四十七頁。5/17/202316氯米芬氯米芬（Clomifene）與己烯雌酚的化學結構相似有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，為雌激素受體的部分激動藥。它能促進腺垂體分泌促性腺激素，誘發排卵。臨床用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、月經不調、乳房纖維囊性疾病和晚期乳腺癌等。長期大劑量應用可引起卵巢肥大，一般停藥后可恢復。卵巢囊腫者禁用。第十七頁，共四十七頁。5/17/202317他莫西芬他莫西芬（Tamoxifen）有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。能抑制乳腺癌細胞的生長，其作用機制可能是與雌二醇競爭與雌激素受體結合，抑制依賴雌激素的腫瘤細胞。臨床應用治療乳腺癌，對絕經后婦女晚期乳腺癌有特效。不良反應面部潮紅、惡心、嘔吐等。第十八頁，共四十七頁。5/17/202318孕激素類藥天然孕激素為黃體酮（progesteron）。主要由黃體分泌，妊娠3個月后由胎盤大量分泌，直至分娩。第十九頁，共四十七頁。5/17/202319人工合成品甲地孕酮、甲羥孕酮、氯地孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮、醋炔諾酮、雙醋炔諾醇等。甲地孕酮醋炔諾酮第二十頁，共四十七頁。5/17/2023201．促進子宮內膜增生

2．抑制子宮收縮3．促進乳腺腺泡發育

4．抑制排卵5．利尿6．升高體溫孕激素類藥—生理及藥理作用第二十一頁，共四十七頁。5/17/202321孕激素類藥生理作用生殖系統：助孕、安胎。乳腺：促進腺泡生長，為哺乳做準備。藥理作用大劑量使LH分泌減少，起到抑制排卵的作用。產生輕度升溫作用。對代謝影響：為肝藥酶誘導劑；對抗醛固酮；促蛋白質分解，增加尿素氮排泄。增加每分鐘通氣量，降低肺泡CO2分壓。第二十二頁，共四十七頁。5/17/202322體內過程黃體酮口服后，經胃腸和肝內迅速破壞，故需內注射或舌下給藥。大部分與血漿蛋白結合。其代謝產物主要是孕二醇，多與葡萄糖醛酸結合，經腎排出。第二十三頁，共四十七頁。5/17/202323臨床應用先兆性及習慣性流產功能性子宮出血原發性痛經子宮內膜異位癥：大劑量可使子宮內膜腺體萎縮良性前列腺肥大和前列腺癌閉經的診斷與治療第二十四頁，共四十七頁。5/17/202324不良反應較少，偶見惡心、嘔吐、頭暈、乳房脹痛及腹痛等。長期應用，可使子宮內膜萎縮，月經量減少，并易發生陰道真菌感染。大劑量progesterone可引起胎兒生殖器畸形。第二十五頁，共四十七頁。5/17/202325抗孕激素類藥凡能干擾孕酮合成和阻斷孕酮作用的藥物統稱為抗孕激素類藥。孕酮受體阻斷藥米非司酮（mifepristone）孕三烯酮（gestrinone）3β-羥甾脫氫酶（3β-SDH）抑制藥達那唑（danazol）曲洛司坦（trilostane）環氧司坦（epostane）阿扎斯丁（azastene）。第二十六頁，共四十七頁。5/17/202326Mifepristone為norethisterone的衍生物，為孕激素受體的阻斷藥。Mifepristone能拮抗progesterone對子宮內膜的作用，導致內膜脫落和月經出現，發揮抗著床作用。還可抑制垂體促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，還具有抗糖皮質激素活性及較弱的雄激素活性。

主要用于抗早孕、房事后避孕和誘導分娩。

不良反應少，少數患者可發生子宮嚴重出血，偶有腹痛、惡心、嘔吐、皮疹等。抗孕激素類藥—米非司酮（mifepristone）第二十七頁，共四十七頁。5/17/202327雄性激素藥天然的雄激素主要是由睪丸間質細胞分泌的睪酮（testosterone）。臨床多用人工合成的睪酮衍生物，如甲睪酮、丙酸睪酮、氟甲睪酮及苯乙酸睪酮等。第二十八頁，共四十七頁。5/17/202328雄激素的分泌與調節下丘腦分泌GnRH垂體前葉分泌FSH和LHFSHLHInhibinTestosteroneTestosterone刺激精子生成(局部)睪丸支持細胞間質細胞作用于輸精管及其他對睪丸酮敏感的部位僅對FSH僅對LH第二十九頁，共四十七頁。5/17/202329生理及藥理作用生殖系統促進男性生殖器官和第二性征的發育。大劑量可抑制垂體分泌促性腺激素、抗雌激素同化作用促進蛋白質的合成（同化作用），抑制蛋白質的分解（異化作用），使肌肉增長，體重增加，降低氮質血癥。骨髓造血功能較大劑量的雄激素可以刺激骨髓造血功能，特別是紅細胞生長加速。第三十頁，共四十七頁。5/17/202330體內過程睪丸酮（Testosterone）口服吸收后大部分在肝內迅速破壞而失效。其主要代謝產物與葡萄糖醛酸結合，隨尿排出。甲基睪丸酮（Methyltestosterone）不易被肝臟破壞，可口服，也可舌下給藥。第三十一頁，共四十七頁。5/17/202331臨床應用睪丸功能不足功能性子宮出血乳腺癌、卵巢癌和子宮肌瘤再生障礙性貧血第三十二頁，共四十七頁。5/17/202332不良反應女性患者長期應用可引起男性化。偶見膽汁淤積性黃疸。因雄激素有水鈉潴留作用（水、鈉、鈣、磷潴留），故腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭患者慎用。孕婦及前列腺癌患者禁用。第三十三頁，共四十七頁。5/17/202333同化激素類藥物主要有苯丙酸諾(nandrolonephenylpropionate)龍葵酸諾龍司坦唑醇（stanozolol）美雄酮（methandienone，去氫甲睪酮）苯丙酸諾司坦唑醇美雄酮第三十四頁，共四十七頁。5/17/202334作用同化作用較強，雄激素樣作用較弱主要用于蛋白質吸收不足或分解亢進或蛋白質損失過多的患者。也可用于糖皮質激素引起的負氮平衡。第三十五頁，共四十七頁。5/17/202335用途蛋白質合成不足、分解亢進、損失過多不良反應長期應用可引起水鈉潴留，女性患者可發生男性化，偶見膽汁淤積性黃疸。腎炎、心力衰竭及肝功能不良者慎用。孕婦、高血壓及前列腺癌患者禁用。第三十六頁，共四十七頁。5/17/202336避孕藥生殖過程精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、著床及胚胎發育避孕：凡能阻礙生殖過程中任何一個環節，都可達到避孕或終止妊娠的目的。第三十七頁，共四十七頁。5/17/202337避孕藥（contraceptives）是指阻礙受孕或防止妊娠的一類藥物。分類主要抑制排卵避孕藥抗著床避孕藥男性避孕藥外用避孕藥第三十八頁，共四十七頁。5/17/202338主要抑制排卵的避孕藥多為不同類型的雌激素與孕激素配伍組成的復方制劑藥理作用（不受月經周期的限制）抑制排卵：通過抑制GnRH的釋放，同時減少FSH和LH的分泌抗著床作用：抑制子宮內膜的增殖使子宮頸粘液粘稠度增加影響子宮和輸卵管的運動第三十九頁，共四十七頁。5/17/202339分類短效口服避孕藥從月經周期第5d開始，每晚服藥1片，連服22天，不能間斷。一般于停藥后2～4天就可以發生撤退性出血，形成人工月經周期。長效口服避孕藥是以長效雌激素類藥物為主，配伍不同孕激素類而阻成的復方片劑。月經來潮起第5天服1片，最初間隔20天，以后每月服1片。第四十頁，共四十七頁。5/17/202340長效注射避孕藥復方甾體長效注射劑：如復方己酸孕酮注射液和復方甲地孕酮注射液單純孕激素長效注射劑，如甲孕酮(methylprogesterone)微晶水混懸液多相制劑雙相片或三相片植入劑、緩釋劑第四十一頁，共四十七頁。5/17/202341不良反應類早孕反應子宮不規則性出血或閉經乳汁減少、乳房腫塊凝血功能亢進可誘發血栓性靜脈炎、肺栓塞等，應予注意。輕度損害肝臟第四十二頁，共四十七頁。5/17/202342藥物相互作用肝藥酶誘導劑可影響避孕效果。長期口服廣譜抗生素，可妨礙雌激素腸道重吸收，而影響避孕效果。與抗凝血藥合用可降低雙香豆素類藥的抗凝血作用。避孕藥可使三環類抗抑郁藥代謝減慢，合用時宜減少后者劑量。第四十三頁，共四十七頁。5/17/202343抗著床避孕藥也稱探親避孕藥作用主要使子宮內膜發生各種功能和形態變化，使之不利于受精卵著床。一般用法14日內，于同居當晚或事后服用，連服14日。超過14日，應在此基礎上，接服Ⅰ號、Ⅱ號避孕藥主要優點不受月經周期的限制，均可影響受精卵著