膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療前景多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)惡性腫瘤。目前所有的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療對(duì)其均效果不佳，預(yù)后差，5年總生存率僅為6.8%。GBM的治療標(biāo)準(zhǔn)包括最大限度安全的腫瘤切除，然后是放療(RT)和替莫嗖胺(TMZ)聯(lián)合化療。與單純放療相比，聯(lián)合治療的中位總生存期(OS)分別為14.6個(gè)月和12.1個(gè)月O2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種新的電物理治療模式，即GBM患者的腫瘤治療場(chǎng)(TTFields)。III期(NCT00916409)臨床試驗(yàn)證明，TTFields治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)提高到6.7個(gè)月，而替莫嗖胺組為4.0個(gè)月。中位0S也顯著改善，分別為20.9個(gè)月和16.0個(gè)月(p〈0.001)o然而，幾乎所有GBM都會(huì)復(fù)發(fā)。可用的治療方案包括二線手術(shù)、放療、烷化劑化療和貝伐單抗治療。不幸的是，從第一次進(jìn)展或復(fù)發(fā)開(kāi)始，中位OS的范圍僅為6到9個(gè)月。因此，迫切需要新的治療策略來(lái)治療復(fù)發(fā)性GBMO免疫療法是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的新型療法，它徹底改變了多種癌癥的治療方式，雖然到目前為止，免疫療法在GBM的治療還未取得突破，但值得注意的是，先前接受放療和化療治療的復(fù)發(fā)性GBM通常具有更高的突變負(fù)荷，并且預(yù)期比未經(jīng)治療的GBM患者具有更高的免疫原性，這增強(qiáng)了人們對(duì)免疫治療的信心和樂(lè)觀態(tài)度。對(duì)其生物學(xué)、免疫微環(huán)境的進(jìn)一步理過(guò)繼性細(xì)胞療法在GBM中，一項(xiàng)先導(dǎo)性試驗(yàn)研究了六名膠質(zhì)瘤患者的自體TIL輸注。3例為間變性星形細(xì)胞瘤，3例為GBMo在3名GBM患者中，2名患者表現(xiàn)出PRo在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT00331526)中，使用淋巴因子激活殺傷(LAK)細(xì)胞治療GBM,LAK細(xì)胞是一種異質(zhì)性細(xì)胞群，主要由自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)組成，顯示出不受限制的MHC抗腫瘤活性。共有33名患者在腫瘤切除腔內(nèi)接受輔助性LAK細(xì)胞輸注，平均OS為20.5個(gè)月。CAR-T是目前腫瘤免疫治療火熱的領(lǐng)域，一些針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T療法正在開(kāi)發(fā)中。常見(jiàn)的靶點(diǎn)包括新抗原IL-13R-a2、EGFRvIIK巨細(xì)胞病毒(CMV)雙特異性受體和HER2。在一項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)(NCT02209376),用單劑量的EGFRvIII特異性CAR-T細(xì)胞治療了10例復(fù)發(fā)性EGFRvIII陽(yáng)性GBM患者。然而這項(xiàng)試驗(yàn)沒(méi)有顯示任何臨床益處，但有趣的是，治療后的活檢顯示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病變被CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)，證明它們能夠穿過(guò)BBB。GBM的CAR-T細(xì)胞研究非常火熱：正在進(jìn)行的GBMCAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)包括EGFRvIII(NCT01454596.NCT02209376.NCT02844062和NCT03283631)、EphA2(NCT02575261)、HER2(NCT02442297、NCT01109095和NCT03389230)、IL-13Ra2(NCT02208362)和PD-L1(NCT02937844)。此外，新的潛在靶點(diǎn)正在臨床前模型中出現(xiàn)，如CD70、IL-7受體和PDPN。迄今為止發(fā)表的臨床試驗(yàn)表明，CAR-T細(xì)胞確實(shí)可以浸潤(rùn)GBM腫瘤，并可以消除顯著的腫瘤體積，但它們也證明了GBM的強(qiáng)大適應(yīng)性，使其能夠逃避免疫攻擊。異質(zhì)性抗原表達(dá)、免疫抑制腫瘤微環(huán)境和免疫編輯是CAR-T細(xì)胞有效性需要克服的主要障礙。這些障礙并不局限于GBM,實(shí)際上，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的療效尚未得到證明。通過(guò)強(qiáng)化CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)可能克服這些挑戰(zhàn),最近，設(shè)計(jì)了一種靶向三種膠質(zhì)瘤抗原(IL13Ra2、HER2和EphA2)的三價(jià)CAR-T細(xì)胞，幾乎可以識(shí)別100%的GBMoCAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)的這些進(jìn)展與檢查點(diǎn)抑制劑或溶瘤病毒等免疫治療策略相結(jié)合,可能是GBM免疫治療成功的關(guān)鍵。挑戰(zhàn)與展望迄今為止，還沒(méi)有任何一種免疫治療方法能夠在隨機(jī)HI期試驗(yàn)中令人信服地顯示出顯著的臨床益處。這可能與許多因素有關(guān)，包括腫瘤限制因素：如GBMs的突變負(fù)荷較低，為免疫系統(tǒng)提供的治療靶點(diǎn)較少；抗原靶點(diǎn)在癌細(xì)胞中選擇性下調(diào)；此外,GBM可能在其發(fā)育過(guò)程中受到顯著的免疫編輯，導(dǎo)致高度免疫回避和抑制性的腫瘤。GBM的腫瘤微環(huán)境特別具有免疫抑制作用，人們對(duì)CSF-1(NCT02526017)、TGF-B(NCT02423343)和ID0(NCT02052648)的抑制和重新編程進(jìn)行了研究，但迄今為止沒(méi)有臨床益處。此外，GBM患者免疫系統(tǒng)的正常功能可能會(huì)受到所需支持治療(如類(lèi)固醇)或化療的毒性作用阻礙。臨床研究選擇不需要類(lèi)固醇的患者，至少在治療的第一階段，可能是至關(guān)重要的。在新診斷的GBM患者中，在放療和替莫嗖胺治療之前，甚至在神經(jīng)外科切除病灶之前考慮新輔助免疫治療可能也很關(guān)鍵。II期隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到，與僅在輔助治療環(huán)境下治療的患者相比，切除前服用pembrolizumab可顯著改善OS。考慮到后續(xù)的免疫治療，局部治療策略的選擇可能也很重要:臨床前數(shù)據(jù)表明，局部治療方式，特別是立體定向放射治療，確實(shí)通過(guò)釋放腫瘤抗原與免疫治療發(fā)生協(xié)同作用。這一理論基礎(chǔ)是兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(NCT02648633和NCT02866747),將立體定向放射治療與GBMPD-1抑制相結(jié)合，以及一系列結(jié)合不同抗原釋放的局部治療(NCT02311582、NCT01811992、NCT02197169.NCT02798406和NCT02576665)。最后，單一的免疫治療方法很可能不足以引起足夠強(qiáng)烈的反應(yīng)。因此，正在積極研究聯(lián)合療法，希望克服GBM中的免疫抑制環(huán)境和腫瘤逃逸機(jī)制。小結(jié)免疫療法徹底改變了癌癥治療的模式，然而，GBM已經(jīng)證明對(duì)腫瘤免疫攻擊的所有階段具有強(qiáng)大的抵抗機(jī)制。許多因素可以解釋迄今為止獲得的陰性結(jié)果，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，GBM可能受到顯著的免疫編輯，導(dǎo)致高度免疫抑制和逃避表型。到目前為止，對(duì)于GBM產(chǎn)生免疫治療抵抗或腫瘤固有特性的了解還很少。進(jìn)一步研究GBM腫瘤及其微環(huán)境中決定免疫治療反應(yīng)的分子因素至關(guān)重要，并且有必要重新考慮評(píng)估免疫治療方法的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以快速獲得有關(guān)這些方法潛在臨床影響的信息。目前，從最新的數(shù)據(jù)來(lái)看，免疫治療方法的聯(lián)合應(yīng)用可能是最終在GBM免疫治療獲得突破的出口。解以及新的治療組合方法的出現(xiàn)，可能會(huì)改變目前免疫療法在GBM的困境。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫特權(quán)長(zhǎng)期以來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為是一個(gè)免疫特權(quán)系統(tǒng):由于血腦屏障(BBB)阻擋了病原體，CNS比任何其他器官接觸病原體的機(jī)會(huì)要少得多。從在進(jìn)化上，由于不需要經(jīng)常發(fā)動(dòng)免疫攻擊，而且對(duì)腦細(xì)胞自動(dòng)免疫的后果，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫可能是有利的。直到2015年，人們普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏功能性淋巴管。由于這些是免疫反應(yīng)的重要組成部分，因此很難理解抗原呈遞是如何發(fā)生的。另外，BBB本身也被認(rèn)為是有效免疫反應(yīng)的限制因素，因?yàn)樗木o密連接在物理上阻止了免疫參與者(如淋巴細(xì)胞或抗體)的進(jìn)入。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官之間的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于大腦中幾乎沒(méi)有用于抗原呈遞的樹(shù)突狀細(xì)胞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是主要的抗原呈遞群體，它主要為抗炎表型，使T細(xì)胞傾向于免疫抑制Th2表型。然而，現(xiàn)在已經(jīng)有許多確切的證據(jù)表明，主動(dòng)免疫監(jiān)測(cè)確實(shí)發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并且針對(duì)感染產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。此外，多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被處理并觸發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。2015年，沿硬腦膜靜脈竇通向頸深淋巴結(jié)的淋巴通路的發(fā)現(xiàn)極大地改變了我們對(duì)大腦免疫環(huán)境的概念。今天，雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是一個(gè)免疫學(xué)上與眾不同的部分，但人們相信它的免疫微環(huán)境為針對(duì)腦腫瘤的免疫治療提供了合適的條件。GBM的免疫逃避機(jī)制GBM是最致命的腦癌，生長(zhǎng)迅速，復(fù)發(fā)頻繁，這一事實(shí)可歸因于多個(gè)因素，包括高增殖率、高組織侵襲能力、抗治療的癌癥干細(xì)胞以及藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。除此之外，免疫逃避在GBM預(yù)后不良中也起著關(guān)鍵作用。許多免疫逃避機(jī)制參與其中，包括通過(guò)完整的血腦屏障阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，或通過(guò)劫持關(guān)鍵免疫途徑和參與者，如免疫檢查點(diǎn)受體表達(dá)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)。GBM具有對(duì)免疫攻擊很高的內(nèi)在抗性機(jī)制以及出色的適應(yīng)能力，一項(xiàng)關(guān)于GBM中PD-1阻斷的研究顯示，只有少數(shù)患者出現(xiàn)初始反應(yīng)，并且所有患者都復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)腫瘤活檢的病理學(xué)表現(xiàn)為免疫抑制分子的新表達(dá)和新抗原表達(dá)的丟失。首先，GBM從其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的位置獲得免疫抑制特性。其次，GBM受益于腫瘤組織的復(fù)雜異質(zhì)性。此外，GBM還受益于有利的微環(huán)境，甚至進(jìn)一步使其具有免疫抑制作用。一項(xiàng)研究表明，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的CD8+T細(xì)胞在進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后被迅速清除，證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的耐受作用。在炎癥環(huán)境中，干擾素誘導(dǎo)的趨化因子激活內(nèi)皮細(xì)胞并允許外周免疫細(xì)胞穿過(guò)BBBOGBM則通過(guò)上調(diào)基質(zhì)中的化學(xué)吸引蛋白并從外周招募MDSC和TAM等抑制性單核細(xì)胞來(lái)逃避免疫作用。最后，GBM免疫治療的一個(gè)障礙是醫(yī)源性免疫抑制。在GBM中，放射治療與替莫嗖胺聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。一項(xiàng)研究表明，這種治療導(dǎo)致3/4的患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到300細(xì)胞/mm3以下。此外，替莫嗖胺在PDT阻斷的臨床前試驗(yàn)中阻止了記憶T細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生。腫瘤疫苗治療與用于預(yù)防傳染病的預(yù)防性疫苗一樣，抗癌疫苗由添加了佐劑的腫瘤抗原組成，以期觸發(fā)和增強(qiáng)免疫反應(yīng)。在GBM中考慮了三種主要方法：（1）肽/DNA疫苗；（2）DC疫苗；（3）mRNA疫苗。最早也是評(píng)估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的選擇性剪接變體HI（vIII）,它是由外顯子2到7的選擇性剪接產(chǎn)生的腫瘤特異性抗原。EGFRvIII在25-30%的GBM腫瘤中表達(dá)。Rindopepimut（CDX-110）是研究最廣泛的EGFRvIII肽疫苗。它使用免疫調(diào)節(jié)蛋白KLH作為佐劑，其在2015年2月被FDA認(rèn)定為GBM的“突破性療法”，II期數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照相比，PFS和0S有均所改善。為了提高對(duì)GBM產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)的幾率，人們將多種腫瘤特異性抗原結(jié)合到一種疫苗中。IMA950是一種肽疫苗，它結(jié)合了11種GBM衍生抗原，該疫苗已被證明能誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)單個(gè)和多個(gè)抗原的反應(yīng)。然而，目前還沒(méi)有進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，因此這種免疫反應(yīng)是否確實(shí)導(dǎo)致臨床結(jié)果的改善還有待證明。樹(shù)突狀細(xì)胞是一種強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。迄今為止，已有兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了DC疫苗的療效。ICT-107是一種針對(duì)腫瘤和癌癥干細(xì)胞六種抗原的自體DC免疫療法，包含MAGE-1,AIM-2、HER2/neu、TRP-2、gp-100和ILRa2o在一項(xiàng)涉及124名患者的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，75名患者在RT和伴隨TMZ后接受ICT-107治療。結(jié)果顯示，治療組的PFS中位數(shù)略高于對(duì)照組(11.2個(gè)月vs9個(gè)月；HR：57,p=0.011),但OS無(wú)差異(17.0個(gè)月vs15個(gè)月；HR：O.87,p=0.580)o有趣的是，與無(wú)應(yīng)答者相比，具有免疫應(yīng)答的患者顯示出改善的PFS和OS。另一個(gè)DC疫苗DCVax-L進(jìn)行的大規(guī)模、隨機(jī)和對(duì)照III期試驗(yàn)(NCT00045968)的結(jié)果顯示，與歷史對(duì)照數(shù)據(jù)相比，中位OS達(dá)到23.1個(gè)月o此外，還有許多候選疫苗仍在開(kāi)發(fā)中：NCT02287428臨床試驗(yàn)正在測(cè)試包含多達(dá)20個(gè)長(zhǎng)肽的個(gè)性化的新抗原肽疫苗。NCT03422094試驗(yàn)正在研究NeoVax與ipilimumab或nivolumab的聯(lián)合應(yīng)用。GAPVAC-101基于30種GBM過(guò)度表達(dá)抗原的個(gè)性化疫苗正在1期臨床中(NCT02149225)。溶瘤病毒在GBM中已研究了幾種0V的療法，包括腺病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、HSV、細(xì)小病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，并證明了該方法的可行性和安全性。最近，在GBM的1/2期臨床試驗(yàn)中顯示了新型OVs顯著的療效，患者亞群的生存期超過(guò)3年。這些包括腺病毒DNX-2401(Ad5-delta24-RGD)、麻疹病毒MV-CEA、細(xì)小病毒H-l(ParvOryx)、脊髓灰質(zhì)炎鼻病毒嵌合體(PVSRIPO)和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體Toca511(vocimageneAmirepreprevec和TocaFC)oToca511是一種基于小鼠白血病病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，編碼轉(zhuǎn)化5-氟胞嗑咤(5-FC)的酵母胞喀咤脫氨酶。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中(NCT01470794)測(cè)試了Toca511在56例復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的療效，中位0S為14.4個(gè)月，1年和2年的0S率分別為65.2%和34.8%。5名患者表現(xiàn)出完全緩解。Toca5試驗(yàn)是另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的II/III期與標(biāo)準(zhǔn)治療比較的臨床試驗(yàn)，但該試驗(yàn)于2020年因缺乏療效而終止(NCT02414165)oDNX-2401(Ad5-Delta-24-RGD；tasadenoturev)是一種腫瘤選擇性溶瘤腺病毒載體。腫瘤細(xì)胞靶向是通過(guò)刪除E1A蛋白中的24個(gè)堿基對(duì)并在病毒衣殼蛋白中插入Arg-Gly-Asp(RGD)基序來(lái)實(shí)現(xiàn)的，從而增加對(duì)aV整合素的親和力。在1期共37例復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的1期劑量遞增試驗(yàn)中，20%的患者在治療后存活超過(guò)3年，其中3名患者的PFS超過(guò)3年。治療后活檢顯示DNX-2401可在腫瘤內(nèi)復(fù)制，并誘導(dǎo)有效的腫瘤內(nèi)CD8+和T-bet+T細(xì)胞浸潤(rùn)，另一項(xiàng)H期聯(lián)合試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)旨在研究48例復(fù)發(fā)性GBM患者腫瘤內(nèi)注射DNX-2401和全身給藥pembrolizumab的療效(CAPTIVE/KEYN0TET92,NCT02798406)。中期結(jié)果顯示中位OS為12個(gè)月，6個(gè)月OS率為91%,47%的患者顯示有臨床益處(病情穩(wěn)定或消退)。四名患者有PR,其中三名患者存活時(shí)間〉20個(gè)月。其他腺病毒載體也正在研究中。一期臨床試驗(yàn)(NCT02026271和NCT03330197)正在測(cè)試腫瘤內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12,這是一種在激活性配體veledimex存在下表達(dá)人IL-12的可誘導(dǎo)腺病毒載體。NCT02026271試驗(yàn)是一項(xiàng)劑量遞增試驗(yàn)，在38例復(fù)發(fā)或進(jìn)展性膠質(zhì)瘤的成年患者中進(jìn)行，顯示出良好的安全性和生存率(中位0S為12.7個(gè)月)。NCT03330197試驗(yàn)是其尚未完成的兒科試驗(yàn)，該試驗(yàn)仍在招募中。麻疹病毒Edmonston疫苗株是一種安全、特異的溶瘤病毒,經(jīng)基因改造后可表達(dá)人類(lèi)癌胚抗原(CEA)作為報(bào)告基因，用于監(jiān)測(cè)體內(nèi)病毒復(fù)制。MV-CEA0V已在23名GBM患者的一期臨床試驗(yàn)(NCT00390299)中進(jìn)行測(cè)試，分別在手術(shù)前和手術(shù)后給予，兩者的中位0S分別為H.4和11.8個(gè)月，6個(gè)月的中位PFS率為22-23%OParvOryx是一種改良的大鼠細(xì)小病毒，在一項(xiàng)I/Ha期劑量遞增試驗(yàn)(NCT01301430)中，在18例復(fù)發(fā)性GBM患者中進(jìn)行了測(cè)試。ParvChyx治療后中位0S為15.5個(gè)月，8名患者存活〉12個(gè)月，3名患者存活＞24個(gè)月，對(duì)腫瘤活檢的分析顯示，6名患者出現(xiàn)了強(qiáng)烈的CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。PVSRIPO是一種工程化的薩賓1型脊髓灰質(zhì)炎減毒病毒，2016年5月，其獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。在對(duì)61例復(fù)發(fā)性IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行的I期劑量遞增試驗(yàn)(NCT01491893)中，所有61名患者的中位OS為12.5個(gè)月，但安全性存在爭(zhēng)議，因?yàn)?9%的患者有3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。此外，大約20%的患者在PVSRIPO給藥后能存活57-70個(gè)月。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于PVSRIPO單獨(dú)或聯(lián)合lomustine治療復(fù)發(fā)性IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者的隨機(jī)H期試驗(yàn)(NCT02986178)。其他幾項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤成年患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，例如基于痘苗的0VTG6002聯(lián)合5-FC(ONCOVIRAC,NCT03294486)的I/II期試驗(yàn)；表達(dá)免疫刺激0X40配體(0X40-L)的腺病毒0VDNX-2440的I期試驗(yàn)(NCT03714334)；一項(xiàng)名為M032(NCT02062827)的表達(dá)IL-12的基因工程化單純皰疹病毒(HSV-1)的I期試驗(yàn);基因工程化HSV-lrQNestin34.5v.2與環(huán)磷酰胺聯(lián)合的I期試驗(yàn)(NCT03152318)。總的來(lái)說(shuō)，這些早期臨床試驗(yàn)表明OVs可以提高部分亞群患者的生存率。免疫檢查點(diǎn)抑制劑88%的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和72%的復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示PD-L1過(guò)度表達(dá)，盡管總體水平較低。因此，復(fù)發(fā)性GBM中的抗PD-1ICI是許多I期臨床試驗(yàn)的主題(NCT02017717主CT02336165、NCT023