右美托咪定在腎科ICU應用南京軍區南京總醫院許書添目前一頁\總數六十七頁\編于二十一點內容提要腎科ICU鎮靜鎮痛1右美托咪啶腎科ICU應用3藥物選擇2目前二頁\總數六十七頁\編于二十一點疼痛--自身傷病、氣管及其它各種插管、長期臥床、保護性制動……環境--燈光長明，晝夜不分，各種噪音、睡眠剝奪、鄰床病人的搶救或去世……憂慮--疾病預后、死亡恐懼、費用、對家人的思念與擔心……目前三頁\總數六十七頁\編于二十一點重癥患者的心理對未來命運的憂慮隱匿性疼痛自身嚴重疾病的影響環境因素目前四頁\總數六十七頁\編于二十一點應激環境NOISE!目前五頁\總數六十七頁\編于二十一點疾病因素目前六頁\總數六十七頁\編于二十一點應激產生不良影響應激源身體不適心理不適應激反應焦慮、躁動自行拔管傷口裂開血壓升高心律失常心肌缺血神經內分泌紊亂氧供氧耗目前七頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮靜是ICU治療最基本的環節使危重病患者維持在一個理想的舒適和安全水平是所有危重病臨床醫生的普遍追求和目標......使用鎮靜藥保持患者安全和舒適是ICU治療最基本的環節。

————《美國危重病患者鎮靜鎮痛藥物持續應用的臨床實踐指南》目前八頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮靜應作為ICU病人的常規治療重癥醫學工作者應該時刻牢記，我們在搶救生命、治療疾病的過程中，必須同時注意盡可能減輕病人的痛苦與恐懼感，使病人不感知或者遺忘其在危重階段的多種痛苦,并不使這些痛苦加重病人的病情或影響其接受治療。故此，鎮痛與鎮靜應作為ICU內病人的常規治療。

——《ICU病人鎮痛鎮靜治療指南》目前九頁\總數六十七頁\編于二十一點重癥患者鎮痛鎮靜治療指征

1．疼痛2．焦慮3．躁動4．譫妄5．睡眠障礙目前十頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮痛鎮靜治療應作為ICU治療的重要組成部分

消除焦慮和緊張

增加鎮痛效果

幫助睡眠

增加病人對氣管插管和機械通氣的耐受

允許有創傷性治療監測操作的開展

消除不良的記憶，減輕痛苦

減輕機體應激反應，保護臟器的功能目前十一頁\總數六十七頁\編于二十一點ICU醫生的追求與目標舒適和安全目前十二頁\總數六十七頁\編于二十一點2013鎮靜IPAD指南對于接受機械通氣的成年ICU患者，建議使用非苯二氮卓類(鎮靜藥物（異丙酚[propofol]或右美托咪定[dexmedetomidine]）而不是苯二氮卓類(benzodiazepine)藥物（咪達唑侖[midazolam]或勞拉西泮[lorazepam]），以改善臨床預后(+1A)。既往指南推薦短期鎮靜可考慮使用苯二氮卓，而長時間鎮靜建議使用異丙酚無論鎮靜時間長短，新指南不再推薦使用苯二氮卓類藥物，轉而推薦異丙酚或右美托咪啶目前十三頁\總數六十七頁\編于二十一點譫妄治療（2013IPAD指南）對于有發生譫妄危險的接受機械通氣治療的成年ICU患者，與輸注苯二氮卓類藥物相比，輸注右美托咪定可能減少譫妄的罹患率(B)。目前十四頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶

(dexmedetomidine)(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑

右美托咪啶目前十五頁\總數六十七頁\編于二十一點腎上腺素能受體目前十六頁\總數六十七頁\編于二十一點高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑右美托咪啶與α2和α1受體的親和力比率為1620:1作用于突觸前α2受體，負反饋調節突觸前遞質的釋放目前十七頁\總數六十七頁\編于二十一點作用機制右美托咪啶減少去甲腎上腺素的釋放，降低藍斑核去甲腎上腺素能細胞的活性，降低交感神經系統的活性發揮鎮靜、催眠，抗焦慮作用藍斑核是中樞神經系統內主要的去甲腎上腺素能神經支配部位，與覺醒、睡眠及焦慮有密切關系目前十八頁\總數六十七頁\編于二十一點作用機制KamibayashiT,etal.Anesthesiology,2000,93:1345–1349鎮靜、催眠---藍斑核抗傷害性感受---脊髓后角抗交感活性---中樞目前十九頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定獨特的鎮靜睡眠機制不同種類催眠藥物并非聚到睡眠通路的同一位點：-α2激動劑作用于腦干藍斑核α2腎上腺素能，通過調節負責覺醒作用的神經核團的活性而產生睡眠效應---自然睡眠，不破壞睡眠結構-擬GABA藥物作用于下丘腦(苯巴比妥)α2激動劑與擬GABA藥物引起不同性質的催眠反應目前二十頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定鎮痛作用機制激動脊髓后角α2受體，抑制感覺神經遞質(如P物質)的釋放；通過激動α2c受體亞型與阿片類藥協同作用；與膽堿能、嘌吟及五羥色胺疼痛系統相互作用有關；右美單獨不能滿足ICU病人鎮痛的需要，它只能降低嗎啡的用量（50%）。降低阿片類藥的副作用初級傳入纖維硬膜外或鞘內注射α2激動劑皮層丘腦中腦延髓投射神經元脊髓目前二十一頁\總數六十七頁\編于二十一點消除半衰期短---適于ICU鎮靜

分布半衰期(t1/2)約為6分鐘清除半衰期(t1/2)約為2小時穩態分布容積(Vss)約為118升清除率約為39L/h目前二十二頁\總數六十七頁\編于二十一點臨床使用鎮靜藥物對比目前二十三頁\總數六十七頁\編于二十一點Alpha-2受體激動劑可樂定選擇性2:1

200:11三室藥代動力學模型t1/210mint1/28hrs1口服，貼片和硬膜外2抗高血壓1輔助鎮痛1右美托咪定選擇性2:1

1620:13三室藥代動力學模型t1/26mint1/22hrs3靜脈制劑3鎮靜－鎮痛31.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.目前二十四頁\總數六十七頁\編于二十一點主要藥代動力學參數t1/26mint1/22hr時量相關半衰期（CSHT,t1/2cs）隨著輸注時間延長而明顯延長持續輸注10min，t1/2cs:4min持續輸注8hr，t1/2cs:250min提示：長時間輸注后清除變得緩慢目前二十五頁\總數六十七頁\編于二十一點主要藥效動力學指標起效時間：10~15min作用高峰：25~30min起效比較緩慢輸注過程不宜頻繁更換輸注濃度目前二十六頁\總數六十七頁\編于二十一點5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsModerate,0.6Low,0.2PlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BIS

HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699右美托咪定：ICU鎮靜中喚醒目前二十七頁\總數六十七頁\編于二十一點總結：右美托咪定鎮靜的優點有明確的量效關系鎮靜過程容易被喚醒病員合作配合醫護人員有助于評估病人的全身狀況：循環系統、呼吸系統等減輕隔絕感呼吸抑制輕微鎮痛藥物的用量明顯減少可以逆轉（atipamezole，阿替美唑）目前二十八頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定的鎮痛作用鎮痛作用機制比較復雜脊髓背角的2受體心理和情感因素硬膜外注射快速彌散進入腦脊液5~20min顯效全身用藥鎮痛效果報道不一致明顯的阿片類藥物的節儉作用，阿片類藥物的用量可以減少50%目前二十九頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定對呼吸的影響類似于自然睡眠對呼吸的影響減少分鐘通氣量保持對二氧化碳增高的通氣反應不增強阿片類藥物的呼吸抑制支氣管擴張呼吸中樞驅動力降低上呼吸道梗阻目前三十頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定對心血管功能的影響Alpha-2受體激動劑的心血管作用阻斷交感活性降低循環中兒茶酚胺的含量降低外周神經節神經遞質的傳遞血壓降低心率減慢目前三十一頁\總數六十七頁\編于二十一點靜脈注射右美托咪定出現兩相反應第一相：血壓增高，心率減慢機制：激動突觸前2B和突觸后

1受體第二相：典型的突觸前

2受體激動血壓下降心率減慢目前三十二頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定適應證（FDA,USA）1999ICU氣管插管機械通氣患者24hrs鎮靜2008非插管患者術前和術中或檢查時鎮靜目前三十三頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定適應證（SFDA,China）2009年6月（新晨制藥申報）用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜目前三十四頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定的臨床應用（1）全麻誘導：血流動力學平穩誘導前給與負荷劑量0.5~1.0g/kg（10~15min）全麻維持：與全身麻醉藥物有明顯的協同作用持續泵注0.2~0.4g·kg-1·h-1

全麻蘇醒預防蘇醒期躁動手術結束前40分鐘給予負荷劑量：0.8g/kg如術中持續靜脈泵注，手術結束前40~60分鐘停藥目前三十五頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定的臨床應用（2）區域阻滯時鎮靜持續泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1

有創檢查鎮靜負荷劑量1g/kg維持劑量0.2~0.7g·kg-1·h-1

重癥機械通氣患者鎮靜持續泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1，通常0.4g·kg-1·h-1使用時間不超過72小時目前三十六頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定的臨床應用（3）特殊人群或手術的應用困難插管和纖支鏡檢查時鎮靜功能神經外科手術麻醉維持期用藥心血管手術麻醉中應用孕產婦：不推薦使用小兒：不推薦說明書以外的使用肝腎功能障礙患者阿片類藥物或酒精成癮引起的撤藥綜合征患者術后譫妄的老年患者

目前三十七頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定的臨床應用（4）說明書以外的使用（得到重視）右美托咪定：處理氣道問題纖支鏡插管鎮靜拔除氣管導管，預防蘇醒期躁動清醒鎮靜清醒開顱頸動脈內膜剝脫術嬰幼兒和兒童（甚至包括成年人）拔管前預防躁動處理撤藥綜合征酒精、阿片、精神依賴藥物、ICU鎮靜劑依賴等目前三十八頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪定慎用于老年病人主要在腎臟排泄，老年人的腎功能降低＞65歲使用時易出現低血壓和心動過緩降低劑量低血容量傳導障礙肝腎功能減退糖尿病和慢性高血壓使用血管擴張藥物或抑制心肌收縮力藥物懷孕及哺乳期婦女18歲以下的青少年安全性未經證實目前三十九頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮痛和鎮靜藥物選擇鎮痛鎮靜治療包括兩方面：即藥物治療和非藥物治療。實施鎮痛鎮靜治療之前，應盡可能以非藥物手段祛除或減輕導致疼痛、焦慮和躁動的誘因。鎮痛與鎮靜治療并不等同，對于同時存在疼痛因素的患者，應首先實施有效的鎮痛治療。鎮靜治療原則是在已祛除疼痛因素的基礎之上幫助患者克服焦慮，誘導睡眠和遺忘的進一步治療目前四十頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮靜藥理想的鎮靜藥應具備以下特點：

起效快；

劑量-效應可預測；

半衰期短，無蓄積；

對呼吸循環抑制最小；

代謝方式不依賴肝腎功能；

抗焦慮與遺忘作用同樣可預測；

停藥后能迅速恢復等。但目前尚無藥物能符合以上所有要求。目前ICU最常用的鎮靜藥物為苯二氮革類和丙泊酚(propofol)。目前四十一頁\總數六十七頁\編于二十一點ICU常用鎮靜藥物的藥理目前四十二頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮靜作用右美托咪定VS丙泊酚鎮靜治療方案一項多中心，隨機研究研究結果顯示：右美托咪啶可提供與丙泊酚相當的鎮靜評級右美托咪定（n=148）負荷劑量1μg/kg，緩慢靜注超過20分鐘，維持劑量0.2-0.7μg/kg/h。丙泊酚（n=147）兩組通氣過程中Ramsay評分≥3，拔管后Ramsay評分≥2HerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584目前四十三頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮靜作用30例術后患者，分別接受右美托咪啶μg/kg/h或安慰劑研究結果顯示：右美托咪啶降低異丙酚的需要量(p<0.01)TriltschAE,eta1.CritCareMed,2002,30:1007-1014維持BIS（雙向腦電監測）目標值：機械通氣時60-70脫機過程中65-95脫機后85-95目前四十四頁\總數六十七頁\編于二十一點鎮痛作用Coldpressortest(handimmersedinicewaterfor1min).Dexmedetomidineprovidedanalgesiaduringandfor1haftertheinfusionperiodHallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705目前四十五頁\總數六十七頁\編于二十一點與嗎啡的鎮痛效果相比34例手術患者，手術結束前分別給予右美托咪啶或嗎啡結果：使用右美托咪啶，患者術后對嗎啡的需求減少66%。ArainSR,eta1.AnesthAnalg,2004,98:153-158目前四十六頁\總數六十七頁\編于二十一點降低血漿去甲腎上腺素濃度血漿去甲腎上腺素濃度TalkeP,etal.AnesthAnalg,2000,90:834–839血管手術患者41例，輸注右美托咪啶或安慰劑。右美托咪啶安慰劑結果：右美托咪啶降低血漿去甲腎上腺素濃度。目前四十七頁\總數六十七頁\編于二十一點無呼吸抑制作用右美托咪啶無呼吸抑制作用Venn,RM,etal.CritCare,2000,4:302–308右美托咪啶安慰劑33例已拔管術后ICU患者使用右美托咪啶(n=16)、安慰劑(n=17)目前四十八頁\總數六十七頁\編于二十一點腎功能對藥代動力學影響小嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)藥物清除半衰期縮短鎮靜深度增加DeWolfAM,etal.AnesthAnalg,2001,93:1205–1209目前四十九頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶在ICU中的應用(一)鎮靜與鎮痛(二)治療譫妄目前五十頁\總數六十七頁\編于二十一點(一)鎮靜與鎮痛“可喚醒”的鎮靜狀態無呼吸抑制作用減少阿片類藥物的用量目前五十一頁\總數六十七頁\編于二十一點Dexmedetomidine-BasedVersusPropofol-BasedSedationRegimensPropofolpatientsrequired4timesthemeandoseofmorphinewhileintheICUHerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584目前五十二頁\總數六十七頁\編于二十一點(二)降低譫妄發生率，新版指南推薦治療譫妄的有效藥物降低譫妄的發生率用于治療譫妄有其優越性目前五十三頁\總數六十七頁\編于二十一點譫妄---ICU機械通氣患者死亡的獨立預測因素ElyEW,eta1.JAMA,2004,291:1753-1762.ICU住院期間出現譫妄的患者6個月內死亡風險增加3倍，且ICU留置時間延長目前五十四頁\總數六十七頁\編于二十一點降低譫妄的發生率多中心的隨機對照研究表明：與咪達唑侖相比,右美托咪啶明顯降低譫妄的發生率咪達唑侖組：76.6%右美托咪定組：54%RikerRR,etal.JAMA,2009,301:489-499目前五十五頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶與異丙酚、咪達唑侖比較3種鎮靜方案中，右美托咪啶能顯著降低譫妄的發生率MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217目前五十六頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶與嗎啡比較306例老年心臟術后患者，給予右美托咪啶或嗎啡右美托咪啶減少譫妄的病程，降低需要主動脈球囊反搏患者譫妄的發生率ShehabiY,etal.Anesthesiology,2009,111:1075-1084目前五十七頁\總數六十七頁\編于二十一點治療譫妄較氟哌啶醇優越右美托咪啶組患者平均拔管時間明顯縮短(19.9VS42.5h,P=0.016)新版指南明確建議：在成人ICU的與酒精或苯二氮卓類藥物戒斷無關的譫妄患者持續輸注右美托咪定，而不是苯二氮卓類藥物進行鎮靜，以在此類患者縮短譫妄的持續時間（+2B）。20例譫妄、躁動機械通氣的患者，分別給予右美托咪啶或氟哌啶醇目前五十八頁\總數六十七頁\編于二十一點ICU中右美托咪啶常用給藥方案以50kg的體重為例：1支艾貝寧（規格：2ml:200μg）稀釋到48ml0.9%的氯化鈉水溶液或者5%的葡萄糖水溶液至濃度為4μg/ml，12h內。或：2支艾貝寧稀釋到46ml0.9%的氯化鈉水溶液或者5%的葡萄糖溶液至濃度為8μg/ml，24h內。維持劑量0.2-0.7μg/kg/h(建議從0.4μg/kg/h開始滴定)與其他鎮靜劑或阿片類藥物同時給藥時，可減少其他鎮靜鎮痛藥物的用量。目前五十九頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶副作用與應用限制副作用低血壓、心動過緩和竇性停搏暫時性高血壓應用限制嚴重肝功能損傷心臟傳導阻滯，嚴重的心功能不全目前六十頁\總數六十七頁\編于二十一點右美托咪啶心血管不良反應12例機械通氣患者，平均右美托咪啶應用時間達33h右美托咪啶心血管不良反應主要發生在靜脈輸注負荷劑量時VeenRM,etal.IntensiveCareMed,2003,29:201–207目前六十一頁\總數六十七頁\編于二十一點常見不良反應處理方式低血壓：收縮壓<80mmHg,舒張壓<