肝癌診療現狀演示文稿目前一頁\總數三十三頁\編于十五點（優選）肝癌診療現狀目前二頁\總數三十三頁\編于十五點肝癌流行病學現狀目前三頁\總數三十三頁\編于十五點肝癌:全球第六位最常見惡性腫瘤肝癌是第三位最常見腫瘤相關性死亡原因1HCC是成年人最常見的肝臟原發性惡性腫瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常見惡性腫瘤1目前四頁\總數三十三頁\編于十五點世界范圍內肝癌的發病率:存在地區差異每100,000人口的發病率*南亞中部北歐南美洲澳大利亞/新西蘭北非西亞中美洲北美東歐西歐南非加勒比海地區南歐西非世界東南亞東非中非東亞0510152025303540男性女性地區*標準化年齡世界上不同地區的肝癌發病率(2002)GLOBOCAN2002database.Availableat目前五頁\總數三十三頁\編于十五點中國為HCC高發地區GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發于女性(2.67:1)目前六頁\總數三十三頁\編于十五點HCC的危險因素:地域差異20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亞洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區目前七頁\總數三十三頁\編于十五點肝癌的診斷及分期目前八頁\總數三十三頁\編于十五點HCC的診斷常見的HCC診斷性檢查:超聲其它放射學檢查CTMRI胸部X線片活檢腫瘤標記物血清AFP檢測體格檢查與病史肝功能檢測

腫瘤HCC的CT檢測圖像CT=computedtomography電子計算機斷層攝影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像學;AFP=alfa-胎兒球蛋白目前九頁\總數三十三頁\編于十五點早期診斷率低，確診時多數已達到中晚期1。早期診斷率低、預后不良疾病分期總生存率%1年2年3年中期806550晚期291682個隨機研究中未經治療的HCC患者的自然生存時間（n＝102）2-41.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225–352.LlovetJM.Hepatology1999;29:62–7

3.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578–83

4.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917–225.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.

5年生存率低：2％－16％,1992-19995目前十頁\總數三十三頁\編于十五點HCC分期:簡介對腫瘤進行準確分期有利于判定預后及指導治療1HCC的準確期難度較大：1大多數患者有潛在的肝臟疾病患者預后的關鍵評價指標尚不完全明確不同疾病階段的預后指標可能不同治療指南推薦較好的HCC分期系統應同時考慮2腫瘤發展階段肝臟功能患者健康狀況治療對患者的影響目前已經制定了多種分期系統1.LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35

2.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:707–16目前十一頁\總數三十三頁\編于十五點常見HCC分期系統:概述分期系統瘤體數量腫瘤大小侵襲血管組織學分級肝臟功能*腫瘤轉移腫瘤癥狀TNM1Okuda2JISS3

CLIP4

BCLC5CUPI61.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:1253–7;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:828–9;4.CLIP.Hepatology1998;28:751–5;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:329–38;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:1760–9TNM=腫瘤-區域淋巴結-轉移tumor–node–metastases;JISS=日本綜合分期系統JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學預后指數ChineseUniversityPrognosticIndex目前十二頁\總數三十三頁\編于十五點巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期(0)早期(A)PS0中期(B)PS0晚期(C)PS1-2終末期(D)肝移植化療栓塞新藥治療手術切除PEI/RF系統治療治愈性療法(30%)隨機對照試驗(50%)門脈轉移,N1,M1伴隨疾病有無3個瘤體≤3cm上升正常單個HCC,<2cm肝門靜脈壓力/

膽紅素HCC AdaptedfromLlovetJM,etal,Lancet2003;362:1907–17Copyright2003,withpermissionfromElsevier目前十三頁\總數三十三頁\編于十五點原發性肝癌的臨床診斷與分期標準：

中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年9月廣州會議目前十四頁\總數三十三頁\編于十五點分期系統尚存爭議亟待統一認識，明確治療方案目前十五頁\總數三十三頁\編于十五點肝癌治療現狀目前十六頁\總數三十三頁\編于十五點HCC的治療現狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%無法接受治愈性治療肝動脈化療栓塞（TACE）僅對部分患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17目前十七頁\總數三十三頁\編于十五點手術切除的最佳條件： －單發性HCC

－Child-PughA

－無門脈高壓 －膽紅素正常LlovetJM,etal.Hepatology1999無門脈高壓（n＝35）門脈高壓但膽紅素正常（n＝15）門脈高壓伴膽紅素≥1mg/dL（n＝27）早期HCC的治療:手術切除目前十八頁\總數三十三頁\編于十五點早期HCC的治療:手術切除

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35手術切除:回顧性研究中患者的生存率*手術切除后的隨機試驗±輔助療法目前十九頁\總數三十三頁\編于十五點近20年來盡管小肝癌切除例數增加10+倍，5年生存率提高緩慢上海復旦大學肝癌研究所資料N=194N=2516早期HCC的治療:手術切除目前二十頁\總數三十三頁\編于十五點外科手術切除的局限性

適用于單發腫瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想>70%的患者在5年內出現復發輔助療法尚未被證實目前二十一頁\總數三十三頁\編于十五點早期HCC的治療:肝臟移植

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35肝臟移植:回顧性研究中患者的生存率肝移植的局限性肝源不足適于年輕且無其他重大疾病的患者適用于不能接受外科手術切除的患者（如肝硬化）移植后排斥反應、移植后復發、病毒再感染是潛在問題目前二十二頁\總數三十三頁\編于十五點早期HCC治療：經皮消融用于不適合手術的早期患者化學或加熱消融使腫瘤細胞壞死PEI（經皮無水酒精注射）被廣泛應用對于Child－PughA且單一病灶<3cm的患者療效最好（5年生存率達40％－50％）射頻消融（RFA）：對于病灶<2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不過并發癥較多LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36目前二十三頁\總數三十三頁\編于十五點晚期HCC治療：動脈栓塞/化療栓塞 AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17

Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier試驗 患者人數

隨機效應模型的優勢比(95%置信區間)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112總計 503異質性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治療組 有利于對照組p=0.017meta分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益1目前二十四頁\總數三十三頁\編于十五點介入治療的現狀：局限性僅適用于不能切除的非轉移性HCC患者大肝癌難以徹底清除，需要反復多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴重并發癥TACE后復發及轉移率較高栓塞不全、側支循環建立TACE后VEGF上調、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成藥物可能減少介入后的復發和轉移率目前二十五頁\總數三十三頁\編于十五點晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)生存期Sciarrino

etal,1985回顧性試驗阿霉素109

911年13%Tanetal,1986II期試驗表柔比星13

2302.75個月Hochster

etal,1985II期試驗表柔比星18

170NDPohletal,2001回顧性試驗表柔比星44

7216.2個月*Yinetal,2005II期試驗氟尿嘧啶261506個月Okada

etal,1993II期試驗順鉑28

150NDPR=部分應答;CR=完全應答目前二十六頁\總數三十三頁\編于十五點晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)

生存期P值差異Laietal,1988隨機臨床試驗阿霉素Vs60N/AN/A10.6周0.036未進行治療46N/AN/A7.5周Yeoetal,2005III期隨機臨床試驗阿霉素

vs氟尿嘧啶9410.5027.2周0.839420.9034.8周Choietal,1998

隨機臨床試驗阿霉素vs2061714.4周ND5-FU,甲氨喋呤,環磷酰胺+長春新堿19N/AN/A6.5周PIAF=順鉑,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素-α(IFN-α)目前二十七頁\總數三十三頁\編于十五點晚期HCC的治療:全身聯合化療作者,年份試驗類型治療藥物nPR(%)CR(%)中位生存期Morstynetal,1983II期試驗阿霉素+鏈唑霉素23

903個月Falksonetal,1999II期試驗阿霉素+氯苯吩嗪28

007周Ikedaetal,2005II期試驗5-FU,鹽酸米托蒽醌+順鉑51

27011.6個月Kimetal,2006II期試驗表柔比星,順鉑,優福定與甲酰四氫葉酸53

17024.6周Tanakaetal,2007II期試驗經碘化油乳化的表柔比星20

5012.4個月UFT=尿嘧啶目前二十八頁\總數三十三頁\編于十五點內科治療現狀：問題對化療藥物具有普遍耐藥性隨機對照試驗中，尚沒有化療方案顯示出生存受益大量的毒性反應限制了細胞毒性化療方案的使用最常用的試驗藥物是阿霉素1.Laicancer（1988）62：479一項隨機對照試驗中，阿霉素治療組25%的患者出現致死性并發癥1迫切需要有效治療晚期HCC的藥物目前二十九頁\總數三十三頁\編于十五點HCC的靶向治療：分子病理學肝癌形成中的多種機制1肝硬化后的組織損傷1種或多種腫瘤基因或腫瘤抑制基因發生突變細胞信號通路異常，包括2血管原性信號通路Wnt/β-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路這些信號通路提供了分子靶向治療的理論依據AKT=蛋白激酶BproteinkinaseB

PI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinase

ERK=細胞外信號調節激酶extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=胞外促細胞分裂激酶mitogen-extracellularkinase

mTOR=哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白

mammaliantargetofrapamycin1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187–992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84目前三十頁\總數三十三頁\編于十五點HCC發病機理中的多重分子信號通路細胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活轉錄/翻譯-cateninHBxRTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體Adapted