前列地爾注射液伍彬、高瑋萍、鄭晶晶、朱明濤整理ppt2023/5/6整理pptpartone——前沿背景整理ppt一、簡介（前列地爾）

前列地爾（ＰＧＥ１）為內(nèi)源性血管舒張藥，人體細(xì)胞均能合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要物質(zhì)，不積累，不耐受性，且無毒、無損害性副作用，治療效果確切，優(yōu)于外源性藥物。整理ppt一、簡介（脂質(zhì)微球）

將藥物溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成脂質(zhì)乳劑,是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散系,其中平均粒徑200和50nm的乳粒分別被稱為脂質(zhì)微球(lipidmicrospheres,LM)及脂質(zhì)毫微球(lipidnanospheres,LN)5整理ppt6脂微球跨膜機(jī)理細(xì)胞膜融合作用（Fusion）占60%細(xì)胞胞飲作用（Endocytosis）占40%2023/5/6整理ppt7脂微球與紅細(xì)胞直徑比130-502023/5/6整理ppt8前列地爾卵磷脂軟基質(zhì)油0.2μm一、簡介（凱時(shí)）將PGE1封入直徑為0.2μm的脂微球中,給藥劑量僅為PGE1粉針劑的1/10,極大地降低了副作用。2023/5/6整理ppt9第一代：傳統(tǒng)工藝、無菌粉針劑第二代：環(huán)糊精包合物（保達(dá)新）第三代：脂微球載體制劑（凱時(shí)）二、劑型比較2023/5/6整理ppt10第一代

劑型為前列地爾的普通粉針劑，其副作用多，半衰期短，具有熱的不穩(wěn)定性，不具備靶向性。９０％以上的前列地爾經(jīng)肺滅活，因此不得不采用大劑量、長時(shí)間持續(xù)給藥。因此限制了該劑型在臨床上的推廣。2023/5/6整理ppt11第二代

環(huán)糊精包合物，也就是PGE1-CD。減少了一部分局部副反應(yīng)，不具備靶向性，而且以環(huán)糊精為注射用的輔料是存在風(fēng)險(xiǎn)的。2023/5/6整理ppt12第三代（優(yōu)勢）靶向長效高效安全方便靶向性聚集在病變血管，在病變局部發(fā)揮強(qiáng)大作用。每日一次給藥，藥效持續(xù)作用24小時(shí)。只需使用傳統(tǒng)粉針劑1/10的用量，能夠達(dá)到更好的效果。副反應(yīng)發(fā)生率不到傳統(tǒng)粉針劑1/10，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。每日一次，靜推或靜滴，可以在門診及住院使用。2023/5/6整理ppt13前列地爾的靶向性病變血管痙攣血管病變情況下

前列地爾1、靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。2、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。2023/5/6整理ppt14

血管痙攣、血管壁皺褶血管壁硬化、粗糙血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大

血流由層流變?yōu)橥牧髁魉僮優(yōu)楫惓Ｇ傲械貭栐诓∽儾课话邢虺练e靶向機(jī)制2023/5/6整理ppt15熒光標(biāo)記的---

前列地爾病變血管壁前列地爾的靶向性2023/5/6整理ppt162、脂微球制劑：經(jīng)肺循環(huán)僅10%被滅活，達(dá)到持續(xù)有效血藥濃度

1、傳統(tǒng)制劑：經(jīng)肺循環(huán)80%被滅活，無法達(dá)到有效血藥濃度

持續(xù)性作用機(jī)理肺部滅活率由90%降至10%2023/5/6整理ppt17持續(xù)性的比較2023/5/6整理ppt18第三代（缺點(diǎn)）

前列地爾脂微球注射液，由于生產(chǎn)工藝的缺陷，需要高溫滅菌，前列地爾不穩(wěn)定，受熱易分解，乳液在低溫環(huán)境下易凍結(jié)，發(fā)生破乳，因此脂微球載體注射液需要０～５℃的冷鏈保存。從而增加了運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過程中的冷鏈保存費(fèi)用。2023/5/6整理ppt新劑型前列地爾脂微球干乳劑注射用前列地爾脂質(zhì)體及長循環(huán)前體脂質(zhì)體注射用前列地爾膠束外用劑類（前列地爾尿道栓）（前列地爾乳）2023/5/6整理ppt20脂微球干乳劑(優(yōu)帝爾)保留前列地爾脂微球注射液的優(yōu)勢，具有靶向性、持續(xù)性、高效性，同時(shí)又突破了它的限制。（無需冷藏、不怕凍結(jié)）2023/5/6整理ppt質(zhì)量評(píng)價(jià)劑型特點(diǎn)

載藥/釋藥行為乳粒大小與分布

藥動(dòng)學(xué)

穩(wěn)定性

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載藥/釋藥行為

普通注粉針劑全身血管無靶向性水溶性釋藥經(jīng)肺一次滅活效價(jià)70%~80%2023/5/6整理ppt

載藥/釋藥行為

脂微球病變血管壁靶向特殊親和力肺部失活減少2023/5/6整理ppt藥動(dòng)學(xué)以3H標(biāo)記的靜脈給予大鼠5分鐘后組織內(nèi)前列地爾含量最高，以后緩慢下降至消失。主要分布在腎、肝、肺組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼球和睪丸內(nèi)含量最低。主要與血漿蛋白結(jié)合。在血中代謝較快。其代謝產(chǎn)物（13、14-二氫-15-酮-PGE1）主要通過腎臟排泄。給藥后24小時(shí)內(nèi)尿中排泄大約90%，其余經(jīng)糞便排泄。2023/5/6整理ppt藥動(dòng)學(xué)

半衰期普通粉針劑凱時(shí)

3~5min明顯延長持續(xù)時(shí)間12~24h2023/5/6整理ppt穩(wěn)定性試驗(yàn)前列地爾脂微球載體制劑在生理鹽水和葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性研究

pH值及外觀的變化含量及有關(guān)物質(zhì)的變化平均粒徑、90%累積粒徑的變化2023/5/6整理ppt

THEEND2023/5/6整理ppt50ml生理鹽水100mL生理鹽水50ml5%葡萄糖注射液100ml5%葡萄糖注射液A(0.2μg/ml)B(0.1μg/ml)C(0.2μg/ml)D(0.1μg/ml)外觀及pH值的變化

前列地爾脂微球載體制劑10μg0、2、4h（25℃、避光）測定pH,觀察外觀結(jié)果供試品2023/5/6整理ppt外觀及pH值的變化結(jié)果外觀無明顯變化，均呈白色乳狀液體；pH值在4.0～6.0，無顯著變化。2023/5/6整理ppt含量及有關(guān)物質(zhì)的變化

精密稱取A1對(duì)照品2.5mg置于25ml棕色量瓶對(duì)照品貯備液置25mL量瓶中加流動(dòng)相稀釋至刻度5ml無水乙醇溶解水稀釋至刻度A1對(duì)照品溶液精密量取5mlA1對(duì)照品溶液供試品20μLHPLC20μLHPLC結(jié)果2023/5/6整理ppt含量及有關(guān)物質(zhì)的變化

2023/5/6整理ppt

平均粒徑、90%累積粒徑的變化

儀器：靜態(tài)激光散射計(jì)條件：溫度25℃，散射角為90°1ml供試品小心加入樣品管（無氣泡）供試品溫度達(dá)到25℃結(jié)果測定平均粒徑、90%累積粒徑2023/5/6整理ppt平均粒徑、90%累積粒徑的變化2023/5/6整理ppt平均粒徑、90%累積粒徑的變化乳粒粒徑為本品的重要質(zhì)控指標(biāo)，國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定平均粒徑不得過0.4μm，90%粒徑累計(jì)值不得大于0.6μm；2023/5/6整理ppt平均粒徑、90%累積粒徑的變化2023/5/6整理ppt臨床應(yīng)用整理ppt一、普通粉針劑型1.1副作用：靜脈滴注多有不同程度的灼樣腫脹痛或瘙癢．有的病人沿靜脈皮膚出現(xiàn)“紅線”，一般都能耐受，滴注過快時(shí)疼痛加重，疼痛和“紅線”在停止注射后消失，但有的則出現(xiàn)非感染性靜脈炎。另外也可能產(chǎn)生惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以及頭痛．頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。整理ppt1.2原因：一是前列地爾本身有擴(kuò)張血管和收縮胃腸道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大劑量(100～200ug)、長時(shí)聞(5h以上)持續(xù)靜脈維持給藥；二是個(gè)體差異，同一批PGE，凍干粉針劑，不同的人靜脈滴注，有的沒有感到疼痛，只是脹或癢，而有的卻感到疼痛；三是PGE的合成工藝不同，即使凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝相同，患者靜脈滴注的感覺仍然不同，療效亦有差異；四是PGE。凍干粉針需冷藏運(yùn)輸保存，但一些銷售商并未按照該藥的儲(chǔ)存要求進(jìn)行運(yùn)輸和冷藏，而是常溫下運(yùn)輸和儲(chǔ)存于倉庫或者柜臺(tái)。經(jīng)檢驗(yàn)常溫下儲(chǔ)存5個(gè)月以上的PGE，，均有不同程度的質(zhì)量問題。整理ppt1.3臨床應(yīng)用：由于副作用較大，極少用于臨床整理ppt二、前列地爾凍干粉(環(huán)糊精包合物)2.1副作用：環(huán)糊精作為注射用輔料尚有一定的風(fēng)險(xiǎn)．尤其是β一環(huán)糊精注射給藥時(shí)，腎毒性較大，會(huì)造成腎臟損害，引起溶血及注射部位壞死。2.2臨床應(yīng)用：用于治療第III、第IV期慢性阻塞性動(dòng)脈疾病整理ppt三、脂肪乳水針注射劑（凱時(shí)）3.1副作用：與普通粉針劑類似，但是不良反應(yīng)概率大大降低。3.2特點(diǎn)：①靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病變部位；②持續(xù)性：在脂微球的屏障保護(hù)作用下，前列地爾在肺部的滅活明顯降低；③高效性：僅需傳統(tǒng)劑型1／10的給藥量；④低副作用：在脂微球的屏障保護(hù)下，明顯減少了前列