膿毒癥的病理生理學和治療(綜述)7521萬多病人死亡1由無法控制炎癥引起的疾病當前流行的理論是:3-5LewisThomas的撰文使這種觀點得到普及，當時他寫道“那些看起來強行進入我們身體的微生物…變成…更像一個旁觀者…我們對這些微生物存在的反應是使我們自己生病。我們與這些細菌進行戰斗的武器是那么強大…以至于我們遭受這些武器的危險超過了入侵者帶給我們的危險。”6一次共識會議將膿毒癥定義為“在感染期間發生的全身炎癥反應綜合征”3。人們對能阻止炎癥級聯反應的下列藥物進行了大量臨床試驗:78(TNF)9，10，白介素11112。抗炎藥物的失敗導致研究人員提出疑問:膿毒癥病人的死亡是否由無法控制4，13-15。由于病人情況不均一，以及細菌培養陰性的膿毒癥發生率很高，因此，有關膿毒癥治療的臨床試驗很難進行。研究結果的解釋很復雜，原因是，轉歸分析生成了各種未進行前瞻性定義的事后(posthoc)分層。膿毒癥死亡由過度刺激免疫系統所致的理論，建立在一些似乎并不能反映人類臨床情況的動物研究的基礎上16-18α)17。在這些研究中，動物死于“細胞因子風暴(cytokinestorm)16-18。在一些類型的膿毒癥中，例如腦膜炎球菌菌血癥中，TNF-α的血循環水平很高，并且與病死率相關19，2055例患兒中(32例為腦膜炎奈瑟菌感染)91%TNF-α水1921-24。Debets4311TNF5～10pg/ml)21。8710%TNF-α1β22，23。盡管細胞因子被視為是罪魁禍首，但他們在膿毒癥中也存在有益作用。在腹膜炎動物模型中的研究證實，阻斷TNF-α可使生存率發生惡化25，26。在中性粒細胞減少的膿毒癥模型中，聯合進行抗TNF-α和白127。在臨床試驗中，TNF9。TNF-α在抗感染中的作TNF28。最近的一項臨床試驗再次激起人們針對膿毒癥病人中抑制細胞因子的價值展開爭論。該試驗表明，一組膿毒癥病人在接受直接抗TNF-α治療后出現生存率改善29。另外，在膿毒癥病人中進行的抗炎藥物臨床試驗的薈萃分析顯示，雖然大劑量抗炎藥通常對這些病人都有害，但對一部分病人(大約10%)有益13。我們對介導人體對微生物反應的細胞信號通路的了解取得了進展。這些進展已經證實，阻斷內毒素以toll樣受體(TLRs)30-32C3H/HeJTLRs在30，這種小鼠由于在toll4基因(TLR4)中存在一個突變而對內毒素耐受。盡管這些小鼠對內毒素耐受，但他們在發生真實的膿毒癥時死亡率仍升高33，34。在人類中也發現了TLR4突變，這35。因此，雖然內毒素有惡化病情的作用，但完全阻斷內毒素可能也是有害的。在納入膿毒癥病人進行的臨床試驗中，使用單克隆抗內毒素抗體不能改善轉歸的原因是很復雜的36。免疫系統衰竭?膿毒癥病人有與免疫抑制一致的特征，包括遲發性過敏反應的消失、不能清除感染和易感醫院內感染。膿毒癥病人采用抗炎治療方法失敗的一個原因可能是，綜合征隨時間而發生改變。最初時，膿毒癥可能以炎性介質增加為特征。但隨著膿毒癥的持續，病情將向著抗炎免疫抑制狀態轉變38，39。一些研究表明在膿毒癥中存在免疫抑制的證據，這些研究顯示，采自膿毒癥病人的全血與采自對照病人的全血相比，在脂多糖刺激后，前者釋放的炎性細胞因子TNF-α和白介素1β的數量顯著較小40。在膿毒癥病人中，膿毒癥誘發的免疫抑制的不良后果可通過使用干擾素γ而逆轉41。這種免疫刺激物可恢復巨噬細胞生成TNF-α41。膿毒癥中免疫抑制的機制圖1.對病原體的反應，涉及多種免疫細胞包括巨噬細胞、樹突狀細胞和CD4T細胞之間的“對話”。CD4T細胞分泌的細胞因子(如干擾素γ)CD4T細胞[2T細胞(Th2)]10。CD4T細1212CD4T細胞分泌炎性[1T細胞(Th1)]((無反應)。先前吞噬了壞死細胞的巨噬細胞和樹突狀細胞將產生一系列炎性細胞因子(Th1)可誘導一系列抗炎性細胞因子或無反應。“+”號指上調，“-”號指下調。如果既有“+”號又有“-”號，即既可能發生上調，也可能發生下調，這取決于各種因素的情況。向抗炎細胞因子的轉變CD4T42，43。這些細胞分泌具有炎癥特性的細胞因子[1型輔助T細胞(Th1)]，包括TNF-α、干擾素γ和白介素2，或分泌具有抗炎特性的細胞因子[2T細胞(Th2)]，例如，白介素410(1)。決定CD4TTh1反Th242。在來自燒傷或創傷病人的單核細胞中，Th1Th2410的水Th238，44101043，45。無反應無反應(Anergy)是一種對抗原無反應的狀態。T細胞不能針對其特異性抗原而反應性增殖或分泌細胞因子，則為無反應。HeideckeTTh1功能下降，Th246。T細胞增殖和細胞因子分泌存在缺陷與死亡率相46TT47。凋亡細胞的死亡可能觸發膿毒癥誘導的無反應。雖然傳統的看法是，細胞因壞死而死亡，但最近的工作已經顯示，細胞可以通過細胞凋亡(即基因程序化的細胞死亡)而死亡。在細胞凋亡時，細胞通過激活分解細胞的蛋白酶而發生“自殺”48，49。在發生膿毒癥期間，大量的淋巴細胞和胃腸道上皮細胞通過細胞凋亡50-5253，54。細胞死亡的類型決定了生存免疫細胞的免疫功能(1)55-57。凋亡細胞誘發無反應或誘發抗炎的細胞因子，這將破壞對病原體的反應，然而壞死的細胞引起免疫刺激，并增強抗微生物的防御功能(1)55-57。免疫細胞死亡CD8TB(2)CD4T細胞(3)和濾泡樹突細胞(3)的水平。淋巴細胞和樹突細胞的消失尤為重要，原因是，這種情況發生在危及生命的感染中，當淋巴細胞的克隆擴增可被預期時。創傷病人(、CE)和死于膿毒癥病人(、DF)6B細胞(CD20)進行染色的未放大顯微鏡檢查圖像。深染區是肉眼可見的淋巴小結中的B細胞密集區。膿毒癥病人的淋巴小結顯著小于和少于創傷病人。圖3.創傷病人(圖A和C)或死于膿毒癥病人(圖B和D)脾臟中的淋巴小結樹突狀細胞(CD21)(上圖，×600)和CD4T細胞(下圖，×600)的免疫組化染色。膿毒癥病人的淋巴小結樹突狀細胞和CD4T細胞(位于T細胞豐富的小動脈周圍區)顯著少于創傷病人。在發生膿毒癥期間，在對病人進行循環血淋巴細胞檢查時，由細胞凋亡誘導的淋巴細胞消失幅度很明50。在一項研究中，1915例病人的淋巴細胞絕對計數低于正常值下限[平均值(±SD)500±270/mm31200/mm3]BCD4T細胞和樹突狀細胞的消失分別減少抗體生成、巨噬細胞激活和抗原提呈。動物研究的結果闡述了淋巴細胞缺失的潛在意義，這些動物研究顯示，防止淋58-61141，62，63。對LewisThomas理論的重新評價LewisThomas6LewisThomas理論認為，身體對感染和傷害的原發4，13，14，64。MunfordPugin堅持認為，身體的正常應激反應是抗炎機64。他們推測，免疫細胞和細胞因子既64HeideckeT細胞功46。Weighardt和同事在重大內臟手術后發生膿毒癥的病人中檢驗了脂多糖刺激后單核細胞的細胞因子產65656514，38，39。宿主遺傳因素66。一些人在控制宿主對微生物反應的基因中只發生了一個堿基對的改變(單核苷酸多態性)67-69TNF1受體、FcγTLRs67-69。細胞因子的多肽性可能決定了所產生炎性細胞因子和抗炎性細胞因子的濃度，并可能影響個人是否對感染發生明顯的過度炎癥反應還是低炎癥反應。膿毒癥病人的死亡危險與TNF-α和TNF-β的基因多態性相關69。對肺炎和膿毒癥病人中多態性的作用進行檢驗的臨床試驗正在進行中。這種多態性可能最終被用來發現在感染期間有發生膿毒癥和器官功能障礙高度危險的病人。因此，在將來，對于特定病人，醫師可能采用遺傳信息來指導免疫治療以調節病人的反應。有關中性粒細胞的驚人發現但中性粒細胞過度釋放氧化物和蛋白酶也被認為是引起器官損傷的原因。在膿毒癥病人中，由于中性粒細胞在肺內貯留和經常發生急性呼吸窘迫綜合癥，因此人們認為，在中性粒細胞過度大量激活與器官損傷之70。盡管在涉及中性粒細胞介導損傷的動物研究中有這種結果，但采用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)來增加中性粒細胞數量并增強其功能的其他研究卻證實，膿毒癥病人的生存率得到改善。G-CSF71，72。在社區獲得性肺炎病人中，盡管白細胞計數增加到7萬/mm3，但未發現對肺功能有不良影響的證據71。雖然一部分多G-CSFG-CSF治療并沒有出現任何生存72。G-CSF胞大量增多是否有害。但是，這兩項臨床研究意味著，阻斷中性粒細胞功能來預防膿毒癥并發癥將不可能獲益。另外，旨在增加膿毒癥病人的中性粒細胞數量或增強其功能的治療也不可能有效。尸檢研究得出的教訓73，74205030～90分鐘內獲得病人組39，54，75。與此前曾經注意到的情況一樣，大量后癥最可能加速了這些生理過程。20例病人中有7例在中央靜脈區(據推測這個區域在缺氧后容易損傷)的肝細胞發生局灶性壞死，在死亡前有心肌梗死證據的3例病人在大腦和心臟中也出現了局灶性壞死。細胞冬眠是器官功能障礙的一種機制從尸檢研究中得到的另一項有趣的結果是，在死于膿毒癥的病人中可以見到，組織學結果與器官功能50。心臟、腎臟、肝臟和肺臟中的細胞死亡相對較輕，并沒有反映出更廣泛器官功能障礙(沒有一例病人有腦膜炎球菌血)患有膿毒癥并急性腎功能衰竭的病人的50。這些結果與急性腎功能衰竭病人中研究的結果相似，在急性腎功能衰竭病人中，顯微鏡檢查顯示，腎小管壞死程度與腎功能障礙水76，7778。(cellstunning)”來解釋，79。可能情況是，膿毒癥激活防御機制，使細胞的變化過程消減到最基本Fink80的實驗室研究工作提出了一種可能的有關細胞頓抑的分子學基礎，他們的研究顯示，過氧化亞硝基(peroxinitrite)或其他氧化物引起核酶聚-二磷酸腺苷(ADP)-核糖聚合酶的活化，繼發引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的耗竭，其結果是，受到免疫刺激的腸細胞的氧耗量下降。膿毒癥病人的死亡81。雖然膿毒癥病人經常發生急性呼吸窘迫綜合征，但這種病人極少死于低氧血癥或高碳酸82。腎功能衰竭很常見，但單純腎功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析來治療。肝功能障礙:咨詢醫師后決定繼續治療無效而不升級治療時。膿毒癥治療的新概念對住在加強監護病房的病人進行治療的醫師必須全面了解這種病人發熱的常見感染性和非感染性原因(2)。許多發生了膿毒癥的病人，例如老年病人或尿毒癥病人，不出現發熱83:神志狀態的輕微改變、白細胞計數或中性粒細胞百分數的輕度增加或減少、血糖水平升高。早期識別膿毒癥是成功治療的關鍵。活化蛋白CC(一種抗凝劑)C19.4%6.1%84CVa和因子VIIIa，因而防止凝血酶的生成85。抗凝劑在膿毒癥病人中的療效一直歸結于凝血系統與炎癥級聯反應之間85C抑制，可通過抑制血小板活化、中性粒細胞聚集和肥大細胞脫顆粒而C有直接抗炎特性，包括阻斷單核細胞生成細胞因子和阻斷細胞黏附。一個使人感到迷惑的問題是，在治療膿毒癥時，為什么活化蛋白能取得成功，而另外兩種抗凝劑即抗凝血酶III86和組織因子通路抑制劑卻無效。有關這兩種抗凝劑無效的可能解釋是，他們在凝血級聯反應中的不同部位起作用。另外，活化蛋白C有抗細胞凋亡作用，這種作用可能是其有效的原因87。有關活化蛋白C合理使用及其潛在不良作用(特別是出血)的爭論，最近一些文章已經對此進行了討論88-90。與活化蛋白C相關的主要危險是出血。在一項活化蛋白C的研究中，3.5%的病人有嚴重出血(顱內出血，危及生命的出血發作或需要輸血≥3個單位的出血)，相比之下，接受安慰劑治療的病人中只有2%(P<0.06)。在臨床試驗結束后開放標簽使用活化蛋白C時，520例病人中有13例(2.5%)發生了顱內出血88。有人建議，在國際標準化率大于3.0或血小板計數少于3萬/mm3的病人中，在使用活化蛋白C時要小心。在當前，活化蛋白C只獲準用于器官損害最嚴重和死亡概率最高的膿毒癥病人。在許多醫院，活化蛋白C的使用只限于符合急性生理和慢性健康評估(APACHEII)評分系統規定的膿毒癥標準的更嚴重病人。對高血糖進行強化胰島素治療VandenBerghe80～110mg/dl(4.4～6.1mmol/L)的強化180～200mg/dl(10.0～11.1mmol/L)的常規治療相比，前者可降低殘疾9146%。采用強化胰島素治療的菌血癥病人比接受常規療法治療的病人有更低的死亡率(12.5%29.5%)島素治療可減少多器官衰竭所致的死亡率。胰島素在膿毒癥中的保護機制尚不清楚。在高血糖病人中，中性粒細胞的吞噬功能受到損害，糾正高92。胰島素通過激3-激酶-Akt9080～110mg/dl糖性腦損傷。經常監測血糖是必不可少的，尚需要進行一些研究，以確定較不嚴格地控制血糖例如將血糖120～160mg/dl(6.7～8.9mmol/L)時是否能提供相同的益處。容積復蘇Rivers93。Rivers等使用輸注膠體或晶體、血管活性藥物和輸注紅細胞的方法來增加輸氧量。評估輸氧量是否充分所選用的終點指標是混合靜脈血氧飽和度、乳酸pH(接受標準復蘇治療)在最67～72小時期間，接受早期目標指導治療組pH30.5%46.5%(P=0.009)。因此，在出現嚴重膿毒癥的病人中，早期進行治療干預，以恢復輸氧量和需氧量之間的平衡可提高生存率。對接受復蘇治療的病pH和有可能的話檢測中央靜脈氧飽和度。皮質類固醇使用大劑量皮質類固醇(30mg/kg體重)94Annane2001研究表明，病情極重、需要使用升壓藥和長時間機械通氣的持續休克的膿毒癥病人，在接受“生理”劑量的皮質類固醇治療時可以從中獲益95。據推測，這些病人盡管有血循環皮質醇水平的升高，但仍可能有“相對”腎上96。對皮質類固醇產生生理反應(盡管血漿皮質醇水平正常或升高)的有關解釋是，隨著腎上腺素能受體的9620μg/dl96。Annane和同事進行的研究中，膿毒癥休克病人使用氫化可的松(50mg，靜脈注射，4次)和氟氫可的松(50μg7天，與對照組比較，生存率改善97。即使在基線血漿皮質醇水9μg/dl，則聯合治療仍然有益。有一些讓人感到擔憂的是下列事實:在沒有腎上腺功能不足并接受皮質類固醇治療的病人98。第二個被提出來的問題是，病人中死亡率很高，在人的研究中，小劑量氫化可的松有效，但該結果尚未在其他研究組中得到證實。毒癥中免疫反應性質的新觀念43例假設病人的反應。反應因子基因或其他免疫效應器分子或其受體的多態性。圖4.3例假設膿毒癥病人的免疫學反應。最初的免疫反應是過度炎癥反應，但反應迅速發展為炎癥反應低下。在住院期間隨著發生繼發感染，可發生第二次高免疫反應狀態的沖擊。在假設發生了嚴重腦膜炎球菌感染的健康人中，在最初時發生了強烈的TNF-α和其他炎性細胞因子。可能由于過度炎癥狀態而發生死亡，抗炎治療可能提高生存概率。如果感染快速消除，則只有一個極輕微的低免疫功能狀態。在假設患有憩室炎的營養不良老年人中，最初的反應有限，并且，如果感染持續存在，將會發生長時間的低炎性反應，以后會發生康復或死亡。在假設患有糖尿病、慢性腎功能衰竭和肺炎的病人中，最初的反應是遲鈍的，并且會有長期免疫功能抑制，抑制達