生命早期使用抗菌藥物的長期影響及其可能的對策演示文稿目前一頁\總數四十五頁\編于十七點（優選）生命早期使用抗菌藥物的長期影響及其可能的對策目前二頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物是一把雙刃劍針對細菌殺菌,抑菌清除病菌針對宿主治療效果

耐藥性細菌產生菌群紊亂二重感染毒副作用長遠影響抗菌藥物目前三頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物對機體的不利作用短期影響

--抗生素相關性腹瀉（AAD）--耐藥菌株篩選及傳播--毒副作用長期影響--破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應答模式--潛在增加一些疾病的風險目前四頁\總數四十五頁\編于十七點抗生素破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應答模式抗生素引起腸道菌群結構紊亂導致腸道內穩態破壞：黏液減少導致腸上皮細胞(IEC)接受微生物相關分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC與共生菌的相互作用改變引起緊密聯接蛋白降低，腸壁通透性增加。MucosalImmunology2010;3(2):100-103目前五頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應答模式抗生素常用于治療細菌性感染，但抗生素對腸道菌群結構以及對腸道免疫應答的潛在影響，還了解的不多應用抗生素能夠通過改變黏液分泌、細胞因子和抗微生物肽的產生，顯著地削弱IEC的屏障功能以上腸道固有免疫的紊亂可以引起Th17/Treg平衡的改變抗生素應用引起的腸道菌群結構變化和腸道內穩態不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎癥性腸病的風險MucosalImmunology，2010;3(2):100-103

目前六頁\總數四十五頁\編于十七點各種抗生素通過改變腸道菌群結構降低宿主免疫功能UbedaC,PamerEG.TrendsinImmunology.2012;33(9):459-466ILFs-孤立淋巴濾泡(NLRP3-炎性小體)目前七頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物對正常菌群與宿主共生的影響Shiftingthebalance:antibioticeffectsonhost–microbiotamutualism.NatureReviewsMicrobiology

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233-243目前八頁\總數四十五頁\編于十七點生命早期使用抗菌藥物對機體的長遠影響尤其突出生命早期（出生至生后1-2歲）是腸道菌群建立和形成的關鍵時期（時間窗）嬰兒菌群脆弱，受影響因素多，特別是抗菌藥物ReinhardtC,etal.JPGN2009;48:249-256光崗知足，1980目前九頁\總數四十五頁\編于十七點腸道菌群的建立與出生后免疫系統的發育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23目前十頁\總數四十五頁\編于十七點腸道菌群的建立與出生后免疫系統的發育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23目前十一頁\總數四十五頁\編于十七點外陰陰道炎沙門氏菌誘導結腸炎VRE腸炎難辨梭菌性腸炎(CDAD)Ⅰ型/Ⅱ型糖尿病孤獨癥哮喘濕疹自身免疫性腦炎口服抗生素上述疾病經過動物模型研究驗證與口服抗生素有關-Nature，2011;9:233-243自然雜志(IF=36.10,2010)生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風險目前十二頁\總數四十五頁\編于十七點連續7天克林霉素對健康受試者腸道菌群的長期影響

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66國際微生態學會雜志(IF=6.153,2010)Nature集團旗下試驗設計：前瞻性隨機對照試驗受試對象：8位健康受試者試驗方案：隨機分2組1-4例：連續7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常飲食觀察指標擬桿菌屬豐度恢復情況擬桿菌屬種株的結構變化目前十三頁\總數四十五頁\編于十七點連續7天克林霉素顯著降低健康受試者腸道擬桿菌屬豐度，產生的克林霉素耐藥菌株長達2年不消退

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克隆總數耐藥性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆總數耐藥性克隆占比(%)克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機分2組，1-4位連續7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時間點取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數以及克林霉素耐藥克隆數>64mg/L目前十四頁\總數四十五頁\編于十七點連續7天克林霉素的選擇性壓力導致腸道耐藥菌株大量產生，長達2年無法消褪

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機分2組，1-4位連續7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時間點取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數以及克林霉素耐藥克隆數0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月擬桿菌屬下菌株數擬桿菌屬下菌株數克林霉素耐藥株(MIC>8mg/L)目前十五頁\總數四十五頁\編于十七點研究證實各種抗生素對產生耐藥菌株的選擇性壓力JernbergC,etal.Mirobiology.2010;156:3216-3223SullivanA,etal.LancetInfectDis2001;1:101-114不同抗生素對結腸腸道菌群結構和耐藥菌株的影響(按培養和MIC值)↓↓：顯著抑制；↓：中度抑制；↑：數量增加；↑↓：不同試驗結果不一致；NC：未檢出變化；+：檢出耐藥菌株目前十六頁\總數四十五頁\編于十七點國際多中心回顧性研究

（ISAAC：國際兒童哮喘和過敏癥研究協作組）Wellington,etal.JAllergyClinImmunol，2009;124:982-989研究目的：6-7歲兒童過敏癥患病率與出生早期抗生素應用的關聯性研究方法：國際多中心橫切面問卷調研；29國家的71研究中心，N=193,412研究結果：0-1歲應用抗生素與兒童期各種過敏癥發生率的增加高度相關1、哮喘：OR=1.70,95%CI1.60~1.802、過敏性鼻炎結膜炎：OR=1.56,95%CI1.46~1.663、濕疹：OR=1.58，95%CI1.33~1.51目前十七頁\總數四十五頁\編于十七點0-1歲抗生素與兒童各種過敏癥發生率高度相關Wellington,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:982-989ISAAC完成的全球29個國家的77個研究中心對6-7歲兒童進行橫切面問卷式流行病學調研，N=193,4120-1歲抗生素應用與6-7歲兒童哮喘、過敏鼻炎、濕疹患病率相關性(全變量多因素回歸分析)95%CI1.60~1.8095%CI1.67~1.9895%CI1.83~2.0695%CI1.46~1.6695%CI1.33~1.51目前十八頁\總數四十五頁\編于十七點目前十九頁\總數四十五頁\編于十七點目前二十頁\總數四十五頁\編于十七點目前二十一頁\總數四十五頁\編于十七點前瞻性隊列研究：早期抗生素提高兒童哮喘風險FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010研究目的：0-1歲抗生素應用對兒童哮喘發生的作用研究方法：前瞻性隊列研究；1997-2003年出生兒童，記錄出生后12個月內抗生素；N=251,817研究結果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風險(調整后HR=1.12,95%CI1.08~1.16，P<0.0001)

2、哮喘風險與抗生素次數高度相關(調整后>4次HR=1.30,95%CI1.20~1.41，P<0.0001)

3、大環內酯類抗生素風險最高(調整后HR=1.11,95%CI1.06~1.17，P<0.0001)目前二十二頁\總數四十五頁\編于十七點嬰兒期抗生素顯著提高兒童哮喘風險，呈劑量依賴性FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010新生兒在0-12月內抗生素暴露情況

0-1歲抗生素治療次數與兒童哮喘相關性校正后危險系數(HR)95%CI1.07-1.15P<0.0001

95%CI1.09-1.22P<0.0001

95%CI1.20-1.41P<0.0001

95%CI1.08-1.16P<0.0001(n=142,859)(n=83,541)(n=18,495)(n=7,016)(N=251,817)目前二十三頁\總數四十五頁\編于十七點前瞻性隊列研究：6月內抗生素暴露與6歲哮喘和過敏癥的相關性研究研究目的：0-6月抗生素應用與6歲后哮喘過敏癥的相關性試驗方案：多中心前瞻性隊列研究(耶魯大學)英國56所私人婦產科，15所公立醫院，N=1,4011997-2000年哮喘病史孕婦出生新生兒觀察指標：6歲后哮喘過敏癥發生率與抗生素相關性結果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風險(OR=1.76,95%CI1.01~3.09)

2、嬰兒期抗生素提高過敏癥的風險(OR=1.59,95%CI1.10~2.28）結論：哮喘家族史嬰兒出生早期暴露抗生素顯著增加6月后哮喘和過敏癥的風險

RisnesKR.,etal.AmericanJournalofEpidemiology，2011；173(3):310-8目前二十四頁\總數四十五頁\編于十七點嬰兒抗菌藥物使用引起哮喘？

ASystematicReviewandMeta-analysisChest.2006;129(3):610-8.目前二十五頁\總數四十五頁\編于十七點Prenatalorearly-lifeexposuretoantibioticsandriskofchildhoodasthma:asystematicreviewMurkW.,etal.Pediatrics，2011;127:1125-1138抗生素提高風險抗生素降低風險>4次vs0次1~2次vs0次3~4次vs0次權重值調整前OR調整后OR森林圖OR值及95%CIX2異質性I2異質性目前二十六頁\總數四十五頁\編于十七點前瞻性隊列研究：抗生素應用與兒童IBDHviidA.,etal.Gut；2011;60:49-54研究目的：兒童IBD與早期抗生素應用的關聯性研究方法：前瞻性隊列研究；調查丹麥全國1995-2003年出生兒童，隨訪至2005年，IBD患兒診斷117例(50例CD和67例UC)，分析抗生素對IBD發生的貢獻；N=577,627(3,173,117人年)研究結果：抗生素顯著提高兒童罹患IBD風險1、相對風險比(RR)=1.84,95%CI1.08~3.152、每次抗生素可使IBD風險增加12%3、抗生素對CD的歸因貢獻率為55%(95%CI24%~68%)4、3個月內抗生素對CD的歸因貢獻率為22%(95%CI13%~45%)目前二十七頁\總數四十五頁\編于十七點抗生素應用次數與兒童IBD發生風險每次歸因貢獻相對風險比(RR)95%CI0.92-2.9395%CI1.03-4.1895%CI1.27-5.9795%CI1.34-6.4095%CI1.04-1.2195%CI1.06-1.3295%CI2.14-24.9995%CI1.18-7.3195%CI1.69-15.5395%CI1.49-18.87每次歸因貢獻相對風險比(RR)克隆氏病(CD)炎癥性腸病(IBD)HviidA.,etal.Gut；2011;60:49-54目前二十八頁\總數四十五頁\編于十七點對抗抗菌藥物長遠影響的干預對策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態學理論，提高對感染的認識目前二十九頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物與耐藥菌株篩選？？？更高級別耐藥細菌新型抗菌藥物耐藥細菌抗菌藥物耐藥菌的出現是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細菌產生耐藥性的速度遠遠快于人類新藥開發的速度，如不遏止，人類將進入“后抗生素時代”，也即回到抗生素發現之前的人們面對細菌性感染束手無策的黑暗時代。目前三十頁\總數四十五頁\編于十七點全世界在行動--2011年世界衛生日主題目前三十一頁\總數四十五頁\編于十七點中國在行動我國抗菌藥物使用量及使用率位于全球第一我國是世界上細菌耐藥率增長最快的國家

---據衛生部有關統計顯示：我國人均年消費抗菌藥量在138克左右，這一數字是美國的10倍，全球第一

--我國兒童抗菌藥物食用量是歐美發達國家兒童的2.4倍

全球細菌耐藥明顯增加2011年衛生部開展抗菌藥物臨床應用專項整治活動2012年衛生部：關于繼續深入開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知衛生部《抗菌藥物臨床應用管理辦法》2012年8月1日起施行目前三十二頁\總數四十五頁\編于十七點對抗抗菌藥物長遠影響的干預對策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態學理論，指導對感染的診斷、治療和預防

----重新認識感染的發生、發展----重視菌群在防御感染中的作用----重視菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用----調整對感染性疾病的治療策略----探索益生菌在感染性疾病中的作用----探索益生菌在消除抗菌藥物對人體影響的作用李蘭娟《感染微生態學》第2版，2012，人民衛生出版社目前三十三頁\總數四十五頁\編于十七點自然界中--微生物與人類--人類與微生物的戰斗人體針對微生物的武器—抗菌藥物，是微生物產生的，不是人類發明的，人類僅僅發現了它們。--SpellbergBetal.ClinInfectDis.2008;46:155-164目前三十四頁\總數四十五頁\編于十七點人體中微生物菌群—數量是人體細胞的10倍

----絕大多數情況下，細菌是不致病的目前三十五頁\總數四十五頁\編于十七點抗菌藥物和益生菌ProbioticsAntibiotics人類最早發現的細菌是有益菌（1864年，法國路易·巴斯德，乳酸桿菌）-“微生物學之父”人類使用有益菌（1917年，大腸桿菌Nissle）的歷史比抗菌藥物（1929年，英國弗萊明）早10年然而近100年來，我們太重視抗菌藥物（antibiotics）了，忽略了益生菌（probiotics）控制感染性疾病細菌目前三十六頁\總數四十五頁\編于十七點首次提出糾正抗生素致菌群失調的治療策略

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UbedaC.PamerEG.TrendsinImmunology(IF=10.403)2012;33(9):459-466腸道菌群攜帶的宏基因組是后天獲得的，驅動了兒童免疫系統的成熟發育；抗生素廣泛應用嚴重打亂了長期進化形成的腸道菌群與人體穩態的“交談模式”出生早期抗生素增加個體下列疾病的易感性哮喘等過敏癥消化道炎癥性疾病益生菌制劑與抗生素聯用，可糾正抗生素對腸道菌群的破壞免疫學進展(IF=10.403,2012)Cell旗下免疫學分冊目前三十七頁\總數四十五頁\編于十七點外源性益生菌成為治療腸道菌群失調的重要手段之一

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WalkerAW,LawleyTD.PharmacologicalResearch.2012;xxx:xxx-xxx致病菌(如,難辨梭菌)腸桿菌益生菌(好菌)微生態選用窄譜抗生素補充益生菌(好菌)補充益生元攝入糞便菌群目前三十八頁\總數四十五頁\編于十七點

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益生菌改善抗生素相關性腹瀉(AAD)KoningCJM,etal.AmJGastroenterol2008;103:178-189n=9/253n=1/61抗生素對健康人大便次數和頻率的影響38例健康受試者隨機分兩組，對照組(n=19)口服阿莫西林500mg,bid;1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg,bid;1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒,bid;1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產物SCFA含量①：連續2天大便次數≥3次/天③：①和②同時發生

β-葡糖苷酶*P<0.05②：連續2天Bristol大便性狀評分≥5分④：①或②任一發生

n=6/336目前三十九頁\總數四十五頁\編于十七點

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---削弱抗生素對腸黏膜營養代謝和吸收的干擾KoningCJM,etal.AmJGastroenterol2008;103:178-189n=6/336n=9/253n=1/61抗生素對健康人腸道代謝營養功能的影響mg/60min/g糞便β-葡糖苷酶短鏈脂肪酸(酪酸)mmol/g糞便38例健康受試者隨機分兩組，對照組(n=19)口服阿莫西林500mg,bid;1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg,bid;1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒,bid;1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產物SCFA含量益生菌組(n=19)對照組(n=19)目前四十頁\總數四十五頁\編于十七點

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中國實用兒科雜志有利于對照有利于益生菌合計(95%CI)RCTs研究益生菌組對照組事件合計事件合計權重相對危險比RR相對危險比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2010年薈萃分析：益生菌降低AAD風險(64%)7RCTs(n=1114)RR=0.36(0.27-0.48)NNT=6.37(5.06-8.03)目前四十一頁\總數四十五頁\編于十七點外源性益生菌促進新生鼠腸粘膜分化成熟和腸道菌群建立

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PreidisG.A.,etal.TheFASBEJournal.2012;26:1960-1969實驗設計CD-1新生鼠初生第5天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50μlPBS/日)胃飼1天，持續喂養至28天收集小鼠糞便觀察指標：益生菌的腸道定植、絨毛膜上皮細胞移動性、隱窩深度、糞便菌群多樣性主要研究發現：外源性益生菌不在腸道永久性定植，一過性發揮作用益生菌促進腸上皮遷移、增殖分化益生