精神分裂癥是一組臨床綜合征組合病因學?基因產前事件頭部損傷大麻濫用環境影響出生并發癥亞型?

缺陷綜合征偏執型Kraepelinian分型早發或晚發型急性或隱匿起病藥物治療有效者病前功能目前一頁\總數五十三頁\編于十七點精神疾病病因學演進…基因:多因素易感性等位基因每一個小效應累積細胞:細微的分子水平異常改變組織:異常的信息處理過程精神病行為:復雜的功能性交互作用和引發的臨床表現個性認知

Weinberger2005目前二頁\總數五十三頁\編于十七點精神病性障礙的基因/環境交互作用城市化創傷應激性生活事件大麻等高等級交互作用+易患性+易患性1–2%

upto4%VanOsetal200530%20%15%50%精神病性障礙目前三頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥病因學構成?

神經發育神經變性易感素質前驅期狀態精神病狀態衰退目前四頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥發病和進展機制認識可疑致病基因產前事件高齡雙親胎兒遺傳編程易感素質前驅期狀態精神病狀態衰退目前五頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥衰退機制認識精神病未接受治療神經生長因子失調凋亡易感素質前驅期狀態精神病狀態衰退目前六頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥病理學重要腦區DA系統NMDA系統目前七頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥：一組復雜的腦病精神分裂癥患者在5年隨訪中較對照組存在明顯的灰質密度減低VanHarenetal2007目前八頁\總數五十三頁\編于十七點多巴胺遞質系統異常與精神病性障礙發病

從藥理學到臨床癥狀學KapurSetal.AmJPsychiatry.2003:160:13-23目前九頁\總數五十三頁\編于十七點主要多巴胺神經通路與臨床治療學基礎1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology

目前十頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥臨床癥狀的精神藥理學基礎

臨床癥狀

DA5-HTNE谷氨酸

陽性癥狀群

陰性癥狀群

情感癥狀群

認知癥狀群

目前十一頁\總數五十三頁\編于十七點非典型抗精神病藥的DA系統效應目前十二頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥治療短期和長期目標病程前驅期急性發作或加重相對穩定急性期治療：精神病（Psychosis）興奮激越（Agitation）長期治療：癥狀緩解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依從性（Adherence）功能恢復（Functionalrecovery）目前十三頁\總數五十三頁\編于十七點至少4～6周急性期治療恢復期（鞏固期）治療精神分裂癥全病程治療概念至少3～6個月療程視患者個體情況而定，一般不少于2～5年維持期（康復期）長期持續治療目前十四頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥長期持續治療的意義1年維持期治療的復發率研究復發率(%)

KaneJM.NEnglJMed.1996:334:34-413355102973515203032目前十五頁\總數五十三頁\編于十七點精神分裂癥患者面臨雙重健康風險肥胖糖尿病高血壓高血脂吸煙精神衛生部門照料者患者自身當出現臨床提示時未轉換更安全的抗精神病藥心血管疾病高風險發生率患者軀體健康狀況不被重視

缺乏早期識別高死亡率壽命縮短過早死亡

目前十六頁\總數五十三頁\編于十七點抗精神病藥治療依從性差的原因Fentonetal1997;Lacroetal2002患者相關因素

癥狀

認知功能健康保健理念物質濫用史以往不依從經歷藥物相關因素

缺乏療效不良反應突出劑量過高藥物劑型用藥方法復雜環境因素

照料者的支持家庭和社會支持費用現實阻礙臨床醫生相關因素

治療聯盟的不理想治療人員的態度目前十七頁\總數五十三頁\編于十七點陽性癥狀

陰性癥狀

認知/神經心理學癥狀

情感癥狀

敵對/攻擊性

總體療效——復發預防生活質量

耐受性和依從性

其他：睡眠障礙和自殺

抗精神病藥治療的臨床目標臨床治療學的任務：?掌握疾病病因學、臨床學基礎?對目前臨床治療方法的基本原理與疾病癥狀和生物學基礎進行綜合理解?運用具體治療的循證研究證據和針對患者個體情況的全面分析，設計符合疾病生物學基礎的、以臨床癥狀群為靶目標的治療方案?通過具體、規范的治療手段的實施，完成主要治療目標和改善患者結局目前十八頁\總數五十三頁\編于十七點非典型抗精神病藥不同的受體作用

抑制D2

受體

下調5-HT2受體

5-HT1A

受體去甲腎上腺素轉運體(NET)

α1

受體

α2

受體Goldstein1999;Goldsteinetal2007;Jensenetal2007增加突觸DA水平

增加突觸5-HT水平不同藥物具有不同作用或不同親和力目前十九頁\總數五十三頁\編于十七點抗精神病藥受體作用與臨床效應

D1抗陰性癥狀，抑制TD－D2抗陽性癥狀、止吐EPSs、泌乳

D4抗陽性癥狀－

1鎮靜低血壓、性障礙

2抗抑郁性功能障礙5HT1a抗抑郁、抗焦慮－5HT1b

鎮靜、抗躁狂－5HT2抗陰性癥狀、抗EPS

體重增加(5HT2c)5HT3改善認知、抑制嘔吐－

H1鎮靜、抗焦慮

過度鎮靜、體重增加

M1

抗EPSs

認知損害、自主神經系統癥狀受體治療作用不良反應目前二十頁\總數五十三頁\編于十七點非典型抗精神病藥對體重的長期影響DanW.Haupt.Differentialmetaboliceffectsofantipsychotictreatments.EuropeanNeuropsychopharmacology(2006)16,S149—S155.基于基線的體重變化(lb)周基于基線的體重變化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平(12.5–17.5mg)奧氮平(全劑量)喹硫平利哌酮齊拉西酮阿立哌唑氨磺必利精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥一年中體重變化圖示目前二十一頁\總數五十三頁\編于十七點非典型抗精神病藥的代謝風險SGACVD胰島素抵抗高血脂高血糖體重增加糖尿病SGA可以有效改善患者的陽性、陰性、認知及情感癥狀SGA對患者糖脂代謝影響大，長期服用糖尿病與心血管疾病的風險顯著增加，嚴重影響患者的生存質量，依從性不佳目前二十二頁\總數五十三頁\編于十七點代謝異常影響患者長程治療依從性體重狀況與近期治療不依從性體重狀況服藥不依從率正常(BMI<25),n=6226%超重(25<BMI<30),n=8839%肥胖（BMI＞30）n=8947%肥胖或其他代謝副反應導致的不耐受停藥停藥比例Weiden,P,etal.SchizophrRes.2004；66,51–57.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-23.目前二十三頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮藥理學、藥動學特點齊拉西酮安全性及不良反應處理齊拉西酮臨床適用人群齊拉西酮臨床療效評估與使用策略齊拉西酮國內外臨床應用指導意見目前二十四頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮獨特多受體作用與廣譜臨床療效5-HT1A部分激動作用5-HT2C強效拮抗作用5-HT1D強效拮抗作用對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用5-HT2A/D2受體親和力比值最高顯著改善陽性、陰性、情感癥狀，改善認知功能等StephenM.Stahl.AntipsychoticsandMoodStabilizers.170MatteiC,etal.JournalofCentralNervousSystemDisease,2010,2:1-16目前二十五頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮與其他非典型抗精神病藥異同點齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++-++5-HT1A+++++-++5-HT1D++++++--5-HT/NE轉運體++--(–5-HT)(+NE)(–5-HT)(+NE)1++++++++++++++M1--++++++++++H1++++++++++++++親和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10目前二十六頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮藥物代謝動力學參數口服達到血漿最大濃度的時間6.8小時給藥后生物利用度60%?平均半衰期(t1/2)(20-60mg)6.6(4.8-10)hr達到穩態的時間1-3天TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.(?20mg,進食狀態下)在肝臟內被廣泛代謝，主要代謝途徑是醛氧化作用，只有很少部分經CYP3A4和1A2同工酶代謝，藥物間相互作用的風險極少；66%經糞便排泄，20%經尿液排泄；血漿蛋白結合率>99%目前二十七頁\總數五十三頁\編于十七點中國齊拉西酮治療精神分裂癥臨床適用人群首次發作患者/慢性病程急性發作患者擔心代謝風險、功能恢復、回歸社會愿望迫切的患者伴有代謝相關疾病或相關家族史的患者和長程治療中因出現代謝、體重問題需要換藥的患者年輕患者或女性患者StephenM.Stahl.精神藥理學精要：處方指南，2009:450-454黃繼忠等。中國新藥與臨床雜志，2011，30（9）：641-49中國精神分裂癥防治指南，2007目前二十八頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮臨床治療學要點

01齊拉西酮臨床療效證據02臨床使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法目前二十九頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮120mg/d時有效率更高KeckPJr,etal.Psychopharmacology1998,140(2):173-84有效率：BPRS總分減分≧30%；或CGI-S得分為1分或2分目前三十頁\總數五十三頁\編于十七點緩解時間(周)未緩解患者累積比例齊拉西酮80-160mg/d組(N=227)齊拉西酮80-120mg/d組(N=221)氟哌啶醇5-20mg/d組(N=151)*P<0.05vs氟哌啶醇組**P<0.01vs氟哌啶醇組StahlSM,etal.

JClinPsychopharmacol.2010;30(4):425–30有效緩解陰性癥狀的定義：持續6個月PANSS量表N1-N7(情感遲鈍，情緒退縮，情感交流障礙，被動/淡漠，抽象思維困難，交談缺乏自發性和流暢性，刻板思維)評分均≤3(輕微或更少)齊拉西酮長期治療改善陰性癥狀更優持續6個月陰性癥狀臨床緩解率比較目前三十一頁\總數五十三頁\編于十七點52周隨機雙盲、安慰劑對照研究安慰劑齊拉西酮40mg/d齊拉西酮80mg/d齊拉西酮160mg/dP<0.003P<0.001P<0.001復發風險P值均與安慰劑對比BernardoM.etal.ClinDrugInvest2006;26(8):447-455N=75N=75N=72N=71N=218齊拉西酮長期治療降低患者復發風險目前三十二頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮長期治療有效改善認知功能認知功能的評分變化＊＊＊*P<0.05與基線相比認知功能評分變化=(6個月或終末值-基線值)/基線值×100注意力指數記憶指數執行功能指數信息處理速度指數運動能力指數總體認知功能指數AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.為期12個月的隨機開放研究N=70劑量范圍齊拉西酮40-160mg/d改善目前三十三頁\總數五十三頁\編于十七點10項研究匯總分析：換用齊拉西酮后療效與獲益更多對10項共計1395例精神分裂癥患者從其他抗精神病藥轉換為齊拉西酮治療的臨床研究的匯總分析認為：無論是從第一代抗精神病藥還是第二代抗精神病藥轉換為齊拉西酮，所有研究都支持轉換齊拉西酮治療能進一步保證療效的改善和維持，包括學習、記憶和注意及執行功能等認知水平和社會能力的改善，同時還使耐受性得以改善，如心血管、體重、脂質代謝指標在短期和長期治療中獲益。ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．目前三十四頁\總數五十三頁\編于十七點

01齊拉西酮臨床療效證據02臨床使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法齊拉西酮臨床療效與使用策略目前三十五頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮120-160mg/d是臨床常用有效劑量推薦劑量：120-160mg/天快速控制精神分裂癥的各種癥狀治療脫落率低副作用發生率低120-160mg/d是齊拉西酮最常見的使用劑量目前三十六頁\總數五十三頁\編于十七點CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.食物可增加齊拉西酮的生物利用度齊拉西酮必須與食物同服以快速達到有效癥狀控制所需的血藥濃度劑量加倍不能補償空腹服藥導致的生物利用度下降齊拉西酮口服劑量(mg/d)空腹服用齊拉西酮齊拉西酮與至少500千卡的食物同服空腹和進食狀態下口服齊拉西酮模型圖齊拉西酮血藥濃度406080100120140160180200aa：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值與食物同服是齊拉西酮臨床使用易被忽視的問題目前三十七頁\總數五十三頁\編于十七點1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.Stahl.精神藥理學精要：處方指南,

2009:454.推薦劑量滴定法1,2研究顯示可在一周內達到目標劑量食物可使齊拉西酮吸收率增加100%，餐后半小時服用，每日服用2次2在臨床實踐中，齊拉西酮經常用量不足，臨床治療需要足劑量用藥3齊拉西酮應在一周內滴定到目標劑量第三步40mg/d120-160mg/d第二步第一步80mg/d38目前三十八頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮用于首發患者的劑量策略首發患者屬藥物易感人群從小劑量40mg/d開始一周內加至目標劑量120mg/d分別在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用藥后出現白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時40mg，晚餐時80mg如果患者存在興奮激越或焦慮不安等急性期癥狀時，應同時聯合使用苯二氮雜卓類如勞拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或β-受體阻滯劑如普洛奈爾(20-60mg/d)，將有利于齊拉西酮治療的建立和精神癥狀的控制BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．目前三十九頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮用于復發患者的劑量策略復發患者(相對耐受性要比首發患者強)起始劑量可從40-80mg/d開始，一周內加至目標劑量160-200mg/d分別在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用藥后出現白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時60-80mg，晚餐時80-120mg如果治療中出現靜坐不能或類帕金森氏癥時，應及時給予β-受體阻滯劑或抗膽堿能藥物如苯海索(2-6mg/d)BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．目前四十頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮用于急性發作患者的劑量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．注：腎上腺素β－受體阻滯藥禁用于支氣管哮喘及器質性竇性心動過緩患者目前四十一頁\總數五十三頁\編于十七點齊拉西酮用于慢性穩定或殘留期患者的劑量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．慢性穩定期或殘留期患者的用藥可以更從容一些在充分評估使用齊拉西酮的必要性和合理性之后，確定

起始劑量和目標劑量，1～2wk內完成劑量滴定和治療

藥物的轉換。一旦選擇齊拉西酮治療并達到合適目標劑量時，通常應至少連

續使用3wk以上而不要輕易換藥，抗精神病藥的最佳療效在

大多數病例中通常一直要到出院后才能顯現。因此，住院治療

和出院后門診治療應盡可能續以貫之目前四十二頁\總數五十三頁\編于十七點以往藥物反應之前藥物反應患者對藥物信心疾病嚴重度新給藥方案藥物療效可預估的不良反應患者的環境最佳換藥時機：復發住院期間、門診患者治療期間病情平穩、強大的社會支持、患者愿意接受換藥PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69[suppl1]:4–17換藥因素臨床醫生換藥時主要考慮因素目前四十三頁\總數五十三頁\編于十七點劑量/血藥濃度%臨床轉換藥物治療常用方法比較兩種交叉滴定法劑量時間換藥前藥物換藥后藥物優點缺點簡便易于操作避免不良反應加重風險增加了換藥期間病情惡化風險優點缺點減少癥狀波動風險增加了藥物相互作用風險增加了不良反應風險換藥前藥物換藥后藥物時間換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十四頁\總數五十三頁\編于十七點10項換用齊拉西酮的匯總分析

推薦采用重疊（平臺）-交叉換藥法換藥前藥物換藥后藥物劑量/血藥濃度%時間(天)

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–15912換藥步驟換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度建議在交叉換藥過程中階段性聯合使用苯二氮雜卓類藥、β-受體阻滯劑或抗膽堿能藥，以防原治療藥物因撤藥所致潛在的反跳作用和齊拉西酮起始治療時可能的激活作用的發生目前四十五頁\總數五十三頁\編于十七點轉換用藥時應考慮抗精神病藥的等效劑量抗精神病藥齊拉西酮120-160mg/d齊拉西酮160mg/d齊拉西酮120mg/dDavis2004Gardner2010Andreasen2010Andreasen2010Woods2003奧氮平≥16mg/d20mg/d20mg/d15mg/d10mg/d利培酮4mg/d6mg/d6mg/d4mg/d4mg/d喹硫平150-600mg/d750mg/d600mg/d450mg/d150mg/d阿立哌唑15mg/d30mg/d25mg/d15mg/d15mg/d氟哌啶醇3.5-10mg/d10mg/d12mg/d7.5mg/d4mg/d換用齊拉西酮時，應關注換藥前和換藥后藥物間的等效劑量，以優化療效并降低潛在的不良反應和藥物間相互作用的發生風險ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．目前四十六頁\總數五十三頁\編于十七點換藥中可能發生的撤藥癥狀問題撤藥癥狀從對某種受體拮抗作用強的藥物轉換為另一種對該受體沒有明顯拮抗作用的藥物靜坐不能或焦慮、惡心、嘔吐、腹瀉或全身不適感等精神癥狀改變、激越、震顫麻痹/靜坐不能、失眠和焦慮

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十七頁\總數五十三頁\編于十七點抗精神病藥撤藥癥狀的預防與處理加用一種苯二氮卓類藥—減輕激越或焦慮癥狀撤藥癥狀加用丙戊酸鹽—減輕興奮激越和攻擊性行為，加快新的抗精神病藥物起效速度加用一種抗組胺藥—改善睡眠和靜坐不能加用苯甲托品—減輕膽堿能阻斷突然中止所致相關癥狀采用時間較長的交叉換藥期或延長治療藥物轉換時間—避免過快撤藥所致臨床癥狀加用β-受體阻滯劑—減輕靜坐不能或焦慮癥狀

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十八頁\總數五十三頁\編于十七點抗精神病藥聯合用藥應充分考慮藥物特性原則上不宜與高效價DA拮抗劑如氟哌啶醇、高效價5-HT/DA拮