惡性黑色素瘤的免疫治療進展齊忠慧;斯璐【摘要】惡性黑色素瘤病死率高、預后差,但隨著基礎免疫學和腫瘤生物學的迅速發展,針對惡性黑色素瘤發生發展、侵襲轉移的過程所進行的免疫治療正進入一個新時期,黑色素瘤患者的生存獲得可觀改善.目前免疫治療主要圍繞PD-1單克隆抗體、CTLA-4單克隆抗體、免疫聯合治療展開.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab單用、Nivolumab聯合Ipilimumab以及Talimogenelaherparepvec均已被證明是有效和安全的,已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于惡性黑色素瘤的治療.該文概述了目前免疫治療藥物的最新進展,并探討其前景及挑戰.【期刊名稱】《醫藥導報》【總頁數】7(P997-1003)【關鍵詞】惡性黑色素;免疫治療;免疫檢查點抑制劑;免疫聯合治療【作者】齊忠慧;斯璐【作者單位】北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤內科、惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室,北京100142;北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤內科、惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室,北京100142【正文語種】中文【中圖分類】R979.1惡性黑色素瘤(malignantmelanoma，MM)惡性程度極高，全球每年新發病例約202[1]5survival，OS5OS24%～29%，ⅢC5OS10%～19%(overallresponserate，ORR20%，BRAFORR50%，但存在爆發2TOS，降低死亡及復發風險，改善無進展生存期(progression-freesurvival，PFS)。PD-1PD-1CD28/B7TBPD-1PD-L1PD-L2，同屬負性共刺激分子。正常情況下，PD-1負性免疫調控作用，避免TPD-L1PD-1結合，抑制抗腫瘤免疫，這是免疫逃逸的主要機制[4-8]。基于上述基礎研究結果，PD-1/PD-L1單抗通過封鎖PD-1/PD-L1信號通路起到抗腫瘤作用。目前獲批用于治療黑色素瘤的PD-1單抗主要包括Pembrolizumab、Nivolumab和Toripalimab，三者均已獲批黑色素瘤晚期治療適應證，前兩者獲批輔助治療適應證。PembrolizumabPembrolizumabPD-12014KETNOTE(KN)-001Ⅰ期臨床研究2018年公布了其5年OS為34%，初治患者(23%)OS為41%[9]。KN-001PD-1PembrolizumabKN-0022018forMelanomaResearch，SMR)5數據，一線Ipilimumab治療失敗患者接受PD-1單抗治療后5年0RR為27.1%，完全緩解(completeresponse，CR)比例8.3%，提示PD-1單抗治療可長期獲益。KN-00620184MMPD-124OS、ORRIpilimumab：PembrolizumabOS42%，ORR為42%，Ipilimumab組分別為34%和17%；一線初治患者中，PembrolizumabOS44%，ORR47Pembrolizumab220868Pembrolizumab1CR，1(partialresponse，PR)，5(stabledisease，SD)1例疾病進展(progressivedisease，PD)[10]。另外，黑色素瘤腦轉移發生率在實體瘤中僅次4042018(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)上一項回顧性研究分析了KN-001/002/006157(157/1561)腦轉移患者，與非腦轉移患者相比，中位PFS19.219.4m，2OS4549%，2PFSZpilimumab4PD-1PembrolizumabKN-054A-ⅢC43%[11Pembrolizumab20192輔助適應證。NivolumabNivolumabIgG4CM-037[12]，Nivolumab2014(FDACM-067BRAFNivolumab[13]，NivolumabBRAFMMNivolumab20172017CM-238PD-120182NivolumabIpilimumab。906B-Ⅳ期術后患者中，NivolumabIpilimumab(relapse-freesurvival，RFS)62.6%和50.2%(P<0.01(distantmetastasis-freesurvival，DMFS)率70.563.7%(P=0.034)。亞組分析中(分期、PD-L1BRAF突變狀態)，NivolumabRFSIpilimumab[14-15]。ToripalimabToripalimabPD-1PD-136MMMM22ORR22.2%，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR50%。13ORRDCR21.4%，42.9%，4ORRDCR25%，50%[16]。一項Ⅱ期臨PD-120.7%，非肢端34%[17]。基于Ⅱ期數據，Toripalimab201812PD-1PD-1其臨床療效和毒性特征，PD-1單抗可能會成為越來越多患者的一線治療選擇[18]。在發展的同時，還有以下問題值得思考和探索。劑量的確定晚期MM治療PD-1單抗療程推薦2年，劑量選擇有調整空間：KN-006PD-1PD-12mg·kg-13131次的頻次依從性欠佳，將來是否有可能提高單次給藥劑量、延長給藥頻率至每4周1次甚至更長？當然前提是保證血漿中有足夠的PD-1單抗穩定封閉PD-L1，且不會造成療效的降低，這些還需要更多循證醫學證據。ⅢB/CⅢA/B/CⅡBPD-1Ipilimumab，PembrolizumabPD-1擇。(biomaker)，篩選免疫治療獲益人群：雖NCCNPD-1MMMMPD-19%～29[19-20PD-1抗體價格昂貴，怎樣篩選出對藥物有效的人群很關鍵。目前研究最多的biomaker是PD-L1、腫瘤基因突變負荷(tumormutationburden，TMB)、微衛星不穩定(microsatelliteinstability，MSI)、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)等，但其適用性、檢測手段、cut-off值還沒有統一標準[21-22]。筆者認為，biomaker在腫瘤中存在相互作用，多個預測因子的聯合應用才能更好地篩選出優勢人群。而且療效預測因子具有動態性，實時監測才可能真正反映療效預測。另外，探索biomaker還可能發現對免疫治療不利的因素，例如驅動基因的存在，實現精準免疫治療。不良反應的診斷提高對免疫相關不良反應(immunerelatedadverseeventPD-1/PD-L1癜風、消化道反應等不良反應，irAE可能是致命的，如免疫相關肺炎和免疫相關肝炎[23]。臨床中要提高對自身免疫性臟器損傷的認識，治療上主要包括糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、英夫利昔單抗，臨床用藥應根據患者不良反應情況進行調整。筆者認為，回顧分析出現irAE的病例，探索irAE的獨立危險因素也是很好的研究方向，這樣可以盡早篩選高危人群，提前干預，規避因irAE治療終止的人群。/PD-1PD-1ORR20.7%，遠不及西方人群。但其中非肢端非黏膜有效34014.3%[17]，西ORR20%[24]。基于現狀，國內率先開展了一項TORIPALIMAB50%，DCR87.5%[2513RNAseqCDk4Ccnd1、CARD11mTORCDk4/6iPD-L1PD-1CDk4Ccnd1PD-1PD-1CDk4PD-1PD-L1PD-1的配體有PD-L1和PD-L2兩種，腫瘤細胞高表達PD-L1，在腫瘤微環境的細胞因子的調節下抑制T細胞抗腫瘤活性，使腫瘤細胞逃避免疫攻擊，PD-L1抑制劑可阻斷該免疫逃逸通路[4-5]。目前共有3種PD-L1單抗：阿特朱單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)和德魯單抗(durvalumab)，atezolizumab獲批用于尿路上皮細胞癌和非小細胞肺癌，PD-L1抑制劑部分試驗結果顯示其療效維持時間較長，耐受性較好[27]。PD-L1抑制劑在黑色素瘤領域中的研究主要集中于Ⅰ期臨床試驗，治療前景較為可觀。T-4(CTLA-4)單克隆抗體CTLA-4TCD28B7CTLA-4B7分子結合，可產生抑制信號下調TCTLA-4B7CTLA-4Ipilimumab。IpilimumabCTLA-4IgG120114IpilimumabMM，676MMIpilimumab+gpl00gp1003.6～3.728.5%，20.111.1%[29]。另一502IpilimumabDTIC+安慰藥，3OS3/4Ipilimumab5628%[30]。以上兩項臨床試驗結果促使FDAIpilimumabEORTC18071IpilimumabRFS26.117.1(P=0.0013)[31]。2015MMIpilimumab3/4Ipilimumab效不應被全盤否定。對于腫瘤負荷重、進展迅速的MM患者，Ipilimumab仍是PD-1Ipilimumab免疫聯合治療免疫治療單藥比傳統化療延長了生存期，但也有耐藥、療效差的問題，隨著對免疫逃逸機制認識的深入，以及臨床試驗驗證了免疫聯合治療可進一步提高生存期，目前免疫聯合正向著多樣化、增效減毒發展。PD-1CTLA-4單抗這兩種藥物的理論基礎主要是從腫瘤微環境方面，去除腫瘤免疫抑制。PD-1T細胞活化并降低細胞毒性，CTLA-4T-APCTCTLA-4PD-L1PD-1[33]。上述機制為臨床試驗提供理論基礎。臨床研究方面，CM-069ⅡIpilimumab3mg·kg-1+Nivolumab1mg·kg-1BRAFORR61%，22%患者CR，IpilimumabORR11CR[34CM-067Ipilimumab3mg·kg-1+Nivolumab1mg·kg-1MMORR57%～61PFS11.5FDAIpilimumab3mg·kg-1+Nivolumab1mg·kg-1MM。CM-0693/455CM-511Ⅲb/ⅣNivolumab3mg·kg-1Ipilimumab1mg·kg-11mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-13/4發生，結果顯示前組3/4級不良反應33.9%，后組48.3%(P=0.0059)，前組ORR(45.650.6%，P=0.345PFS(9.98.91281%KN-0292mg·kg-1Ipilimumab1mg·kg-1，3/447%，無治療死亡，ORR62%，27%CR，3PFS59%，3OS73%[35]。PD-1CTLA-4Nivolumab1mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-1MM1Ipilimumab3mg·kg-1Nivolumab1mg·kg-1+Ipilimumab3mg·kg-1CM-067BRAF，Nivolumab1mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-137%，Nivolumab23%[13ABC研究顯示，Nivolumab1mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-156%[36BRAFLDHNivolumab1mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-1Ipilimumab1mg·kg-1Ipilimumab3mg·kg-13(CM-067、CM-511、KN-029)提示，Nivolumab3mg·kg-1+Ipilimumab1mg·kg-1、Pembrolizumab2mg·kg-1Ipilimumab1mg·kg-130RR無明顯差異，延長隨訪后，Ipilimumab的減量是否會影響OS暫時不得而知，在臨床中藥物劑量確定目前還沒有定論。CM-064NivolumabIpilimumabORR41.2%，Ipilimumab序貫Nivolumab組為20%，兩者AE發生情況相似[37]。CM-069、CM-067研究提出，序貫治療的AE發生率與同時給藥相似，有效性則似乎不及同時給藥。筆者認為，在臨床決策時或許可優先考慮同時給藥方案，如難耐受，可考慮Nivolumab序貫Ipilimumab。但上述研究并非頭對頭比較，還需要前瞻性研究來證實。4.3PD-1/IpilimumabPembrolizumabPembrolizumab9IpilimumabIMO-2125(Toll9PD-1/Ipilimumab±IpilimumabICOS、TNFRSF9、TIGIT、ADORA2A。PD-1改良型溶瘤皰疹病毒(talimogenelaher-parepvec，T-VEC)T-VEC是一種減毒的活基因修飾的Ⅰ型單純皰疹病毒，其作用機制主要是通過瘤內注射感染腫瘤細胞，病毒復制導致腫瘤細胞溶解、死亡，釋放腫瘤源性抗原和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子入血，誘導全身抗腫瘤免疫，同時，宿主腫瘤細胞釋放出大量病毒顆粒產生級聯效應，擴大溶瘤效果[42]。一項研究共入組進展期黑色素患者436例，按2：1隨機分組T-VEC及GM-CSF治療組，初治患者占27%。T-VEC的ORR為26%，其中11%獲得CR，而GM-CSF組ORR僅有6%。T-VEC延長OS4.4個月，且耐受良好[43]。這項研究使得T-VEC在2015年10月獲批用于首次術后復發MM患者不可切除皮膚、皮下及淋巴結轉移的局部治療。2018年公布了T-VEC瘤體內注射新輔助的研究結果：對比直接手術組具有優勢，T-VEC組可獲得21%的病理學完全緩解，切緣陰性的比例為56.1%，ORR為14.7%[44]。T-VEC作為一種溶瘤免疫治療藥物，可局部注射于皮膚、皮下移行或6%～10%。T-VEC6結束語黑色素瘤的免疫治療日新月異，目前以PD-1單抗為主要代表。PD-1/PD-L1的發現和臨床成績啟示，其他免疫檢查點可能也有機會重復PD-1/PD-L1通路的輝煌，如LAG-3、TIM-3、VISTA、BTLA。筆者認為，今后免疫治療的研究重點和挑戰將集中在療效預測因子、免疫聯合、免疫靶向序貫及聯合等方面。參考文獻【相關文獻】GUOJ，QINS，LIANGJ，etal.ChineseGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofmelanoma(2015Edition)[J].ChinClinOncol，2016，5(4)：57.CHAPMANPB，HAUSCHILDA，ROBERTC，etal.ImprovedsurvivalwithvemurafenibinmelanomawithBRAFV600Emutation[J].NEnglJMed，2011，364(26)：2507-2516.DEVJIT，LEVINEO，NEUPANEB，etal.SystemictherapyforpreviouslyuntreatedadvancedBRAF-mutatedmelanoma：asystematicreviewandnetworkmeta-analysisofrandomizedclinicaltrials[J].JAMAOncol，2017，3(3)：366-373.HONEYCJ，CHEADLEEJ，DOVEDISJ，etal.Immuno-regulatoryantibodiesforthetreatmentofcancer[J].ExpertOpinBiolTher，2015，15(6)：787-801.TUMEHPC，HARVIEWCL，YEARLEYJH，etal.PD-1blockadeinducesresponsesbyinhibitingadaptiveimmuneresistance[J].Nature，2014，515(7528)：568-571.劉寶瑞.腫瘤個體化與靶向免疫治療學[M].北京：科學出版社，2017：7-10，49-51.曹雪濤.免疫學前沿進展[M].4版.北京：人民衛生出版社，2017：583-585.LIJ，JIEHB，LEIY，etal.PD-1/SHP-2inhibitsTc1/Th1phenotypicresponsesandtheactivationofTcellsinthetumormicroenvironment[J].CancerRes，2015，75(3)：508-518.OMIDH，CAROLINER，ADILD，etal.5-yearsurvivaloutcomesinpatients(pts)withadvancedmelanomatreatedwithpembrolizumab(pembro)inKEYNOTE-001[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9516.LONGGV，JACOBS，ANTONIR，etal.4-yearsurvivalandoutcomesaftercessationofpembrolizumab(pembro)after2-yearsinpatients(pts)withIPI(ipi)-naiveadvancedmelanomainKEYNOTE-006[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9503.EGGERMONTAMM，BLANKCU，MANDALAM，etal.AdjuvantpembrolizumabversusplaceboinresectedstageⅢmelanoma[J].NEnglJMed，2018，378(19)：1789-1801.JACOBS，ANTONIR，LONGGV，etal.Pembrolizumabversusipilimumabforadvancedmelanoma：finaloverallsurvivalresultsofamulticentre，randomised，open-labelphase3study(KEYNOTE-006)[J].Lancet，2017，390(10105)：1853-1862.HODIFS，CHIARIONSV，GONZALEZR，etal.Nivolumabplusipilimumabornivolumabaloneversusipilimumabaloneinadvancedmelanoma(CheckMate067)：4-yearoutcomesofamulticentre，randomised，phase3trial[J].LancetOncol，2018，19(11)：1480-1492.JEFFREYSW，MARIOM，MICHELEDV，etal.AdjuvanttherapywithNIVO(NIVO)versusIPI(IPI)aftercompleteresectionofstageⅢ/Ⅳmelanoma：UpdatedresultsfromaphaseⅢtrial(CheckMate238)[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9502.MORGANNALF，ALEXANDERNS，KEITHA，etal.AssessingthevalueofNIVO(NIVO)versusplacebo(PBO)andIPI(IPI)asadjuvanttherapyforresectedmelanoma[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9594.TANGB，YANX，SHENGX，etal.Safetyandclinicalactivitywithananti-PD-1antibodyJS001inadvancedmelanomaorurologiccancerpatients[J].JHematolOncol，2019，12(1)：7.CHIZ，TANGB，SHENGX，etal.AphaseⅡstudyofJS001，ahumanizedPD-1mAb，inpatientswithadvancedmelanomainChina[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9539.JOHNSONDB，PENGC，SOSMANJA.Nivolumabinmelanoma：latestevidenceandclinicalpotential[J].TherAdvMedOncol，2015，7(2)：97-106.CHAMPIATS，DERCLEL，AMMARIS，etal.Hyperpro-gressivediseaseisanewpatternofprogressionincancerpatientstreatedbyanti-PD-1/PD-L1[J].ClinCancerRes，2017，23(8)：1920-1928.SAADABE，DEFAUCHEUXC，KARABAJAKIANA，etal.Hyperprogressionduringanti-PD-1/PD-L1therapyinpatientswithrecurrentand/ormetastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].AnnOncol，2017，28(7)：1605-1611.IWAIY，HAMANISHIJ，CHAMOTOK，etal.CancerimmunotherapiestargetingthePD-1signalingpathway[J].JBiomedSci，2017，24(1)：26.TOPALIANSL，TAUBEJM，ANDERSRA，etal.Mechanismrivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatRevCancer，2016，16(5)：275-287.CARBONEDP，RECKM，PAZ-ARESL，etal.First-linenivolumabinstageⅣorrecurrentnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed，2017，376(25)：2415-2426.HAMIDO，ROBERTC，RIBASA，etal.Antitumouractivityofpembrolizumabinadvancedmucosalmelanoma：apost-hocanalysisofKEY-NOTE-001，002，006[J].BrJCancer，2018，119(6)：670-674.GUOJ，SHENGX，SIL，etal.AphaseIbstudyofJS001，ahumanizedIgG4mAbagainstprogrammeddeath-1(PD-1)combinationwithaxitinibinpatientswithmetastaticmucosalmelanoma[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9528.YUJ，KONGY，CHIZ，etal.GeneticaberrationsintheCDK4pathwayandassociationwithinnateresistancetoPD-1blockadeinacralmelanoma[J].JClinOncol，2018，36(Suppl)：9588.HERBSTRS，SORIAJC，KOWANETZM，etal.Predictivecorrelatesofresponsetotheanti-PD-L1antibodyMPDL3280Aincancerpatients[J].Nature，2014，515(7528)：563-567.SANSOMDM.MovingCTLA-4fromthetrashtorecycling[J].Science，2015，349(6246)：377-378.HODIFS，O’DAYSJ，MCDERMOTTDF，etal.Improvedsurvivalwithipil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